Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Соединительная ткань в орга­низме выполняет опорную, трофическую и защитную функции. Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в ее системе является причиной различ­ных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков - коллагенов.

Большинство болезней соедини­тельной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и ко­жи. К числу их относятся синдром Марфана, мукополисахаридозы.

Синдром Марфана относится к числу наследствен­ных болезней обмена веществ и харак­теризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высо­кой пенетрантностью и различной сте­пенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возраст­ной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни - мутация в гене, от­ветственном за синтез белка соедини­тельнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соедини­тельной ткани.

Больных с синдромом Марфана от­личают высокий рост, длинные пальцы, деформация груд­ной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бед­ренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная ги­потония, ухудшение зрения, измене­ние формы и размера хрусталика, миопия (вплоть до отслойки сетчатки), гетерохромия (разное окра­шивание участков радужки); подвы­вих хрусталика, катаракта, косоглазие.

Помимо перечисленного, при синд­роме Марфана характерны врожден­ные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отме­чаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.

Лечение в основном симптоматиче­ское. Положительное действие оказы­вают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмеша­тельство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Час­тота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000).

Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальян­ский скрипач и композитор Николо Паганини.

Мукополисахаридозы представле­ны целой группой наследственных за­болеваний соединительной ткани. Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов. В результа­те патологические продукты обмена от­кладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице и в клет­ках центральной нервной системы. Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 г., а затем в 1917-1919 гг.

При мукополисахаридозах поража­ются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная си­стема. Клиническими признаками болезни служат: замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пу­почные и паховые грыжи, пороки серд­ца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.

Тип наследования болезни - аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-й хромосомы.

Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных фер­ментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа за­болевания исследуются биохимичес­кие показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.

Лечение: диетотерапия, физиопро­цедуры (электрофорез, магнитотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосуди­стые средства.

Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 829 | Нарушение авторских прав

Наследственные дисплазии соединительной ткани – это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Многие из этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу. Для большинства из них характерен выраженный плейотропизм, то есть вовлечение в патологический процесс нескольких систем, тканей или органов.

Ведущая роль в поддержании структурной целостности различных соединительных тканей человека принадлежит коллагенам, мажорному семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков. Коллагены составляют более 30% общей массы белков тела млекопитающих, причём около 40% находится в коже, примерно 50% - в тканях скелета и 10% - в строме внутренних органов. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий – гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний, обусловленных генетическими нарушениями структуры коллагенов. Наиболее известным генетическим вариантом наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом является нарушение структуры фибриллина 1 – белка микрофибриллярных волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Главными регуляторами морфогенеза многих тканей являются трансформируюшие (Tgfβ) и фибробластные (Fgf) факторы роста, их антогонисты и рецепторы, а также транскрипционные факторы. Мутации в генах, кодирующих эти группы белков и специфически экспрессирующихся в соединительной ткани, также приводят к различным вариантам наследственной дисплазии соединительной ткани. Остановимся более подробно на перечисленных выше группах болезней.

Наследственные коллагенопатии

В настоящее время известно 27 различных типов коллагеновых белков. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми альфа-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно. Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков. Биосинтез зрелых коллагенов сопровождается необычно большим числом посттрансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В этих превращениях принимают участие более 14 различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных супрамолекулярных агрегатов.

Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого за исключением короткого C-терминального участка каждая третья аминокислота является глицином. Таким образом, молекулярная формула коллагенового домена может быть записана как (Gly-X-Y)n, где X и Y - аминокислоты не-Gly типа. Различные коллагеновые альфа цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-мотивов в коллагеновом домене и по конкретному содержанию аминокислот в X и Y положениях. Присутствие глицина, самой маленькой из аминокислот, в каждом третьем положении коллагеновых полипептидных цепей существенно для их правильного скручивания в тройную спираль, так как глицин при этом занимает ограниченное пространство в центре триплекса. Поэтому любые мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту, будут сопровождаться локальными нарушениями структуры тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С-концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу «застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул. Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена. При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят и вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Однако это происходит с более низкой скоростью, что и может привести к количественным нарушениям на уровне коллагеновых структур. Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена. В этой связи можно подчеркнуть, что заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.

Коллагены I, II и III типов являются мажорными и составляют более 90% всех коллагенновых белков. Они способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.

Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса. Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета. Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса.

Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.

Так, доминантные мутации в двух генах мажорного фибриллярного коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2 ) найдены у больных с различными формами несовершенного остеогенеза – наиболее распространенного наследственного заболевания соединительной ткани. Частота этого заболевания составляет 1:10000 новорожденных и 1:1000 среди ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа, таких как кожа, связки, хрящи, фасции, склеры, зубы, ткани среднего и внутреннего уха. При несовершенном остеогенезе наблюдается чрезвычайно высокий клинический полиморфизм. В соответствии с современной классификацией выделяют четыре клинические формы заболевания, наиболее тяжелая из которых форма II заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или вскоре после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6 декаде жизни, хотя в 50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Оказалось, что при тяжелой форме несовершенного остеогенеза II типа преобладающими являются миссенс-мутации Gly-типа и С-концевые мутации, в то время как при относительно легкой форме заболевания I типа таких мутаций практически не обнаруживается, а присутствуют миссенс-мутации неGly-типа и N-концевые мутации.

Совершенно иная клиническая картина наблюдается при мутациях в генах хрящевых коллагенов. Мы уже писали о том, что различные мутации в гене мажорного коллагена II типа (COL2A1 ) могут приводить к 13 нозологически самостоятельным аллельным вариантам заболеваний – табл. 8. Среди них ведущее место занимают тяжелые хондродисплазии (7 вариантов), а также слабо выраженные хондродисплазии (2 варианта), при которых основным симптомом заболевания может быть остеоартроз или аваскулярный некроз головки бедра. Некоторые мутации в гене COL2A1 приводят к клинике эпифизарных дисплазий (3 варианта), которые могут сочетаться с офтальмопатией, дефектами органа слуха, черепно-лицевыми и другими аномалиями. Среди них синдром Стиклера 1 типа. Мутации в гене COL2A1 найдены также у больных с одним из генетических вариантов изолированной офтальмопатии. Таким образом, для заболеваний, обусловленных мутациями в гене мажорного хрящевого коллагена II типа, характерен огромный клинический полиморфизм. Частично это объясняется типом мутации, и тяжелые варианты заболевания в большей степени ассоциированы с заменами глицина или С-концевыми мутациями. Однако различия в клинических проявлениях мутаций зависят также и от того, какая функция коллагена при этом нарушена и в каких хрящевых тканях эта функция наиболее значима.

Таблица 8. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в гене COL2A1 мажорного хрящевого коллагена II типа

Сходный спектр клинических проявлений характерен для наследственных коллагенопатй, обусловленных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов – табл. 9. Так, мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника. Мутации в генах коллагена X типа приводят к клинике двух тяжелых метафизарных дисплазий. А мутации в генах коллагена XI типа обнаруживаются у таких пациентов, у которых тяжелые хондродисплазии или артропатии сочетаются с выраженными дефектами слуха и другими врожденными пороками развития. Среди них синдромы Стиклера 2 и 3 типов. Коллаген XI типа играет важную роль в формировании и передаче слухового сигнала, поэтому неудивительно, что нарушения слуха присутствуют при всех формах этих заболеваний, и некоторые мутации в гене COL11A2 найдены у больных с одной из доминантных форм несиндромальной нейросенсорной тугоухости.

Таблица 9. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X и XI типов

Мутации в гене COL3A1 эмбрионального коллагена III типа, обильно представленного в стенках сосудов и кишечника, присутствуют у больных с IV-м «артериальным» типом синдрома Элерса-Данло. Классические варианты этого синдрома I и II типа обусловлены генетическими дефектами коллагена V. Основными клиническими проявлениями синдрома Элерса-Данло являются гиперрастяжимость кожи, гипермобильность и вывихи суставов, скелетные деформации, варикозное расширение вен, пролабирование клапанов сердца. «Артериальный» тип заболевания является наиболее тяжелым, так как сопровождается геморрагическим синдромом, при котором возможны разрывы артерий и перфорации внутренних органов. При VII типе синдрома Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лёгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2 коллагена I типа. Все идентифицированные у больных мутации затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.

Генетические дефекты базального коллагена IV типа приводят к синдрому Альпорта, для которого характерно сочетание нефропатии с дефектами слуха. Однако различные варианты этого синдрома наследуются по Х-сцепленному или аутосомно-рецессивному типу, поэтому мы не будем на них подробно останавливаться..

Доминантные мутации в трех генах коллагена VI типа приводят к развитию двух нозологически самостоятельных аллельных форм врожденной миопатии, сочетающейся с контрактурами суставов. Это миопатия Бетлема и миодистрофия Ульриха. Клиническими проявлениями первого заболевания являются врожденная мышечная гипотония, медленно прогрессирующая атрофия мышц, множественные контрактуры суставов. При миодистрофии Ульриха дополнительно наблюдаются кривошея, дисплазия тазобедренных суставов.

Мутации в генах коллагенов VII и XVII типов, присутствующих в эпидермальных кератиноцитах и кожных опорных фибриллах, найдены у больных с различными формами буллезного эпидермолиза. В настоящее время описано 8 аллельных вариантов заболеваний, вызванных мутациями в гене COL7A1. 7 из них – это тяжелые дистрофические формы буллезного эпидермолиза. Они могут проявляться с рождения или в первые недели жизни в виде субэпидермальных отслаивающихся пузырей или высыпаний на туловище, лице, конечностях, слизистых полости рта, бронхиолах, коньюктиве и роговице. В некоторых случаях возможна ранняя гибели ребёнка. В то же время описан относительно доброкачественный вариант преходящего буллёзного дермолизиса новорожденных, также обусловленный мутациями в гене COL7A1. Различные аллельные варианты буллезного эпидермолиза могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене COL17A1 приводят к двум аллельным более доброкачественным вариантам атрофического буллезного эпидермолиза, один из которых наследуется по аутосомно-доминантному, а другой – по аутосомно-рецессивному типу.

Мы уже писали об офтальмопатиях, обусловленных мутациями в генах хрящевых коллагенов. Два аллельных варианта дистрофии роговицы глаза, одна из которых с прогрессирующим течением сопровождается эндотелиальным отёком, а другая носит название полиморфной задней, ассоциированы с мутациями в гене COL8A1 коллагена VIII типа. Рецессивные мутации в гене коллагена XVIII типа найдены у пациентов с синдромом Кноблоха – витреоретинальной дегенерацией с отслоением сетчатки.

Тугоухость часто входит в структуру наследственных коллагенопатий, обусловленных мутациям в генах коллагегнов I, II, IV и XI типов, участвующих в передаче слухового сигнала. Вообще разнообразие наследственных форм тугоухости очень велико. В настоящее время идентифицировано более 30 генов, мутации в которых приводят к различным дефектам слуха. При этом кондуктивная тугоухость чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, в то время как сенсоневральная – по аутосомно-рецессивному. Описаны также Х-сцепленные и митохондриальные формы наследственной тугоухости.

Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, а также буллёзного эпидермолиза являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Один из генетических вариантов изолированной дистрофии ногтей обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа. Пролапс митрального и других клапанов сердца – входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло. Все перечисленные выше заболевания, за исключением некоторых форм буллезного эпидермолиза наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Марфана

Синдром Марфана впервые был описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. Поэтому мы остановимся на нем более подробно. Синдром Марфана относится к наследственным дисплазиям соединительной ткани. При этом наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения. Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи. Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана, ставится при наличии минимум пяти симптомов – аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени – гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина.

Популяционная частота составляет 1:25000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 – белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина картирован в области 15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина 1 диагностировано у больных с классическим вариантом синдрома Марфана. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде, хотя принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, то есть описаны только у одного больного или в одной семье.

По утверждению американских врачей президент США Авраам Линкольм (1809-1865) и некоторые его родственники страдали болезнью Марфана.

Описание родословной: I-1-больная болезнью Марфана (бМ); II-1-Ненси Хенке, бМ?; III-1-А.Линкольн (1809-1865), бМ, III-2 и III-3-бМ?; IV-1-бМ, умер от воспаления легких; IV-2-Тэдд, бМ?; IV-4-Роберт; V-1-Авраам II. бМ.

Марфаноподобный фенотип наблюдался у великого скрипача Николо Паганини и сказочника Ганса Христиана Андерсена.

Наследственные нарушения морфогенеза соединительной ткани

По аутосомно-доминантному типу наследуются многие заболевания, обусловленные мутациями в генах, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. Регуляция морфогенеза тканей осуществляется под контролем небольших пептидных молекул внеклеточного матрикса, относящихся к семейству факторов роста. Эти молекулы передают свои сигналы посредством образования гетеромерных комплексов со специфическими тирозин- или серин/треонин-киназными трансмембранными рецепторами. Ингибирование факторов роста происходит при их взаимодействии с молекулами другого класса, получившими название антагонистов факторов роста.

Определяющая роль в морфогенезе хрящевой и костной тканей принадлежит суперсемейству трансформирующих факторов роста β (Tgfβ), к числу которых относятся, в частности, костные морфогенетические белки. Tgfβ являются мультифункциональными цитокинами и они участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки множества типов клеток. Одной из функций этих белков является регуляция экспрессии коллагенов. Существуют различные тканеспецифические изоформы Tgfβ. Высокий уровень экспрессии Tgfβ1 наблюдается в развивающемся хряще, костной ткани и коже, что указывает на важную роль этого полипептидного регулятора в росте и дифференцировке соединительной ткани.

Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFΒ1 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантной прогрессирующей диафизарной дисплазией 1 типа или болезнью Камурати-Энгельманна. Заболевание, впервые описанное в 1922 году, характеризуется гиперостозом и склерозом диафизов длинных костей, марфаноидным фенотипом с долихостеномелией, множественной склеротической остеопатией и деформацией позвоночника. Патологический процесс обычно начинается в головке бедра или голени во второй декаде жизни, а иногда до 10 лет или даже в период новорожденности. Некоторым пациентам ошибочно ставится диагноз полиомиелита. Ряд авторов наблюдали положительный эффект в виде уменьшения болевого синдрома и улучшения данных рентгенографического исследования от применения кортикостероидных препаратов. В разных популяциях мажорными в гене TGFΒ1 являются мутации R218C, R218H и C225R. Все они сопровождаются повышением транскрипционной активности гена TGFB1 , с последующим увеличением скорости пролиферации остеобластов.

Однако чаще мутации, ассоциированные с наследственными дисплазиями соединительной ткани, нарушают структуру не самих факторов роста, а их рецепторов. В настоящее время идентифицировано два типа рецепторов Tgfβ – I и II. Рецепторы II типа способны связывать лиганды, но передавать сигнал они могут только в присутствии рецепторов I типа. С другой стороны, связывание лиганда рецепторами I типа может происходить только в присутствии рецепторов II типа. В генах каждого из этих двух рецепторов – TGFBR1 и TGFBR2 – найдены доминантные мутации у больных с марфаноподобным фенотипом. Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFBR1 найдены у больных синдромом Фурлонга – марфаноидной болезнью II типа, сочетающейся с краниосиностозом, гипертелоризмом и в некоторых случаях с птозом и расщелиной неба. При этом эктопии хрусталика не наблюдается и рост больных, как правило, сохраняется нормальным. Мутации в гене TGFBR2 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантным синдромом Марфана II типа. При этом варианте у больных наблюдаются скелетные и кардиоваскулярные проявления синдрома Марфана при отсутствии или слабой выраженности глазной патологии. Аллельным вариантом каждого из этих двух заболеваний является синдром аневризмы аорты Лоеса-Диетза – расслаивающаяся аневризма восходящего или грудного отдела аорты, которая может сочетаться с врождёнными пороками сердца или пролапсом митрального клапана, черепно-лицевыми дисморфиями, задержкой умственного развития.

Особенностью скелетных дисплазий, связанных с мутациями в генах морфогенетических белков, является большое количество заболеваний, патогенетическую основу которых составляют синостозы. Это множественный синостоз, гиперостоз и склеростеоз, входящие в структуру аутосомно-доминантных костно-суставных дисплазий, обусловленных мутациями в генах антагонистов костных морфогенетических белков, таких как ноггин или склеростин. Специфические мутации в генах рецепторов фибробластных факторов роста и некоторых транскрипционных факторов часто обнаруживаются при различных наследственных вариантах краниосиностозов, во многих случаях сочетающихся со слиянием/укороченим/удлиненим метакарпальных фаланг кистей и стоп. Это акроцефалосиндактилии, а также изолированные брахидактилии и синдактилии. Остановимся более подробно на заболеваниях, обусловленных мутациями в генах рецепторов фибробластных факторов роста.

Фибробластные факторы роста (Fgf) относятся к семейству родственных полипептидов с широким спектром митогенной, ангиогенной, нейротропной и других вариантов активности, связанных с клеточной поверхностью. Свое действие они осуществляют посредством активации трансмембранных тирозинкиназных рецепторов. В настоящее время идентифицированы четыре типа Fgf-рецепторов, кодируемых соответственно генами FGFR1 – FGFR4 . Более 20 нозологически самостоятельных форм аутосомно-доминантных скелетных дисплазий обусловлены мутациями в трех генах рецепторов фибробластных факторов роста – FGFR1 , FGFR2 и FGFR3 . Подавляющее большинство этих мутаций возникает de novo. Мутации в генах FGFR1 и FGFR2 чаще выявляются у больных с черепно-лицевыми дисплазиями, сочетающимися с дефектами конечностей, в то время как нарушения работы гена FGFR3, наряду с этим, чаще приводят к различным вариантам хондродисплазии и нанизма.

Впервые мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больного с акроцефалосиндактилиией 5 типа или синдромом Пфайффера 1 типа. Ведущими клиническими проявлениями этого синдрома являются акроцефалия, глазной гипетелоризм, синдактилия II - III пальцев кистей и II - IV пальцев стоп, широкие дистальные фаланги I пальцев, в некоторых случаях полидактилия. В дальнейшем мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больных с другими клиническими формами черепно-лицевой дисплазии, сочетающейся в ряде случаев с синдактилией и аномалиями конечностей. В эту группу вошли 3 заболевания: синдром Джексона-Вейса, при котором краниосиностоз сочетается с гипоплазией средней части лица и аномалиями нижних конечностей; синдром Антлея-Бикслера, характеризующийся трапецевидной фомой черепа, гипоплазией средней части лица, плечелучевым синостозом, искривлением и неонатальными переломами бёдер, несиндромальная тригоноцефалия или метопический краниосиностоз. Кроме того, мутации в гене FGFR1 найдены у больных остеоглофонической дисплазией, сочетающей в себе черты краниосиностоза и нанизма.

При всех формах перечисленных выше заболеваний идентифицированы гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR1 , обладающие доминантно-негативным эффектом. Наиболее частой из них является замена пролинового остатка на аргинин в 252 позиции рецептора. Мутация идентифицирована у больных с синдромами Пфайффера и Джексона-Вейса. Положение пролина в этой позиции высоко консервативно, и оно одинаково во всех четырех Fgf-рецепторах. Мутация P252R увеличивает аффинитет мутантного рецептора по отношению к лигандам за счет образования ряда дополнительных водородных связей. Этим и объясняется ее доминантно-негативный эффект. Гомологичные мутации у больных с другими формами краниосиностозов идентифицированы в гене FGFR2 – при синдромах Апера и Пфайффера 2 типа, а в гене FGFR3 – при синдромах Муенке и Сэтре-Чотзена (см. ниже).

Причиной развития остеоглофонической дисплазии является замена высоко консервативных аминокислотных остатков в узкой области, соединяющей сайт связывания лиганда и трансмембранный домен Fgf-рецептора 1 типа. Показано, что одна из этих мутаций (Y372C) также увеличивает активность рецептора, то есть обладает доминантно-негативным эффектом. Интересно, что гомологичные замены триптофана в Fgf-рецепторах 2 и 3 типов приводят к синдрому Беаре-Стевенсона и танатоформной дисплазии I типа соответственно (см. ниже).

Гораздо большее разнообразие краниосиностозов ассоциировано с мутациями в гене FGFR2 . Оказалось, что многие варианты синдромов Пфайффера, Джексона-Вейса и Антлея-Бикслера также связаны с нарушением работы Fgf-рецептора 2-го типа. Таким образом, каждое их этих заболеваний является генетически гетерогенным. Чаще всего, гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR2 обнаруживаются у больных с тремя формами синдромальных краниосиностозов - Апера, Крузона и Пфайффера. Кроме того, подобные мутации найдены у больных синдромом Беаре-Стевенсона, скафоцефалическим синдромом, синдромом Сэтре-Чотзена и несиндромальным уникоронарным краниосиностозом. Синдром Крузона характеризуется краниальным синостозом, глазным гипертелоризмом, экзофтальмом, наружным косоглазием, клювовидной формой носа, короткой верхней губой, гипоплазией верхней челюсти и относительной прогнатией. Синдром Апера проявляется краниосиностозом, гипоплазией средней части лица, кожной и костной синдактилией пальцев кистей и стоп. Синдром морщинистой кожи Беаре-Стевенсона – это выраженная морщинистость кожи, чёрный акантоз, краниосиностоз, черепно-лицевые дисморфии, аномалии пальцев, пуповины, гениталий и ранняя смерть. Синдром Сэтре-Чотзена характеризуется венечным синостозом, брахицефалией, низким ростом волос на лбу, лицевой асимметрией, птозом, глазным гипертелоризмом, широкими большими пальцами и клинодактилией пальцев стопы; расщелиной нёба, нанизмом и иногда задержкой интеллектуального развития. Типичными проявлениями скафоцефалического синдрома являются скафоцефалия, макроцефалия, глазной гипертлоризм, мелкие орбиты, птоз, смещение верхней челюсти и умеренная задержка умственного развития. Таким образом, 9 клинических вариантов краниосиностозов составляют единую аллельную серию. Это еще один пример удивительного клинического полиморфизма.

Распределение мутаций в гене FGFR2 и их связь с различными клиническими вариантами краниосиностозов носит неслучайный характер. Как правило, при каждой нозологической форме этих заболеваний мутации преимущественно располагаются в узкой области гена FGFR2 , связанной с определенной функцией соответствующего рецептора. Однако, несмотря на очевидную связь специфических мутаций в гене FGFR2 с клиническими особенностями синдромальных краниосиностозов, в некоторых случаях их проявления зависят от каких-то других дополнительных факторов.

Три генетических варианта краниосиностозов – синдромы Муенке, Крузона, сочетающегося с чёрным акантозом (специфическим кожным гиперкератозом с гиперпигментацией) и Сэтре-Чотзена – связаны с мутациями в гене FGFR3 . Отличительными особенностями коронарного краниосиностоза Муенке являются расширенные, конусовидные эпифизы, изменения формы средней фаланги, синостоз костей запястья и предплёсны До сих пор непонятно, почему одни и те же мутации в генах FGFR1 , FGFR2 и FGFR3 приводят к разным, хотя и перекрывающимся фенотипическим проявлениям краниосиностозов.

Однако, как мы уже упоминали ранее, гораздо чаще гетерозиготные мутации в гене FGFR3 обнаруживаются у больных с различными наследственными вариантами хондродисплазий и нанизма, тяжесть клинических проявлений которых варьирует от мягких форм – гипохондроплазии, более тяжелых – ахондроплазии, до летальной неонатальной карликовости – танатоформной дисплазии.

Ахондроплазия - наиболее частая генетическая форма карликовости, в 30-40% случаев сопровождающаяся гидроцефалией, характеризуется укорочением проксимальных отделов конечностей, макроцефалией с нависающим лбом, гипоплазией средней части лица, изменением конфигурации пальцев кистей рук по типу трезубца. У больных выявляется гипермобильность большинства суставов, особенно коленных, в сочетании с ограничением сгибания и ротации локтевых суставов. Кифоз грудопоясничного отдела наблюдается уже с рождения, однако после того, как ребёнок начинает ходить, на первый план начинает выступать поясничный лордоз. Характерна умеренная мышечная гипотония, тенденция к задержке моторного развития. Интеллект, при отсутствии гидроцефалии или других поражений центральной нервной системы, нормальный. Основной причиной развития ахондроплазии является замена глицина на аргинин в трансмембранном домене Fgf-рецептора 3 – G380R.

Совершенно иной спектр мутаций в гене FGFR3 выявляется у больных с гипохондроплазией – более распространенной хондродистрофией, клинически напоминающей ахондроплазию. Заболевание характеризуется нанизмом, нормальными размерами головы, брахидактилией с отсутствием типичного для ахондроплазии трезубца. Дополнительными критериями дифференциальной диагностики является отсутствие искривления большеберцовых костей, расширения проксимальных отделов малоберцовых костей и изменения формы таза. Гетерозиготные миссенс-мутации у больных с гипохондроплазией затрагивают, главным образом, две аминокислоты, локализованные в тирозинкиназном домене Fgf-рецептора 3. Это замены аспарагина в 540 положении на лизин - N540K, и лизина в 650 положении на аспарагин - K650N, глутамин - K650Q или метионин - K650М.

Танатоформная дисплазия, тип I – микромелическая хондродистрофия с деформацией рёбер и резким укорочением костей конечностей. Характерна выраженная платиспондилия, увеличение межпозвоночного расстояния, отсутствие сужения каудального отдела спинномозгового канала. Рентгенографически тела позвонков имеют H-образную форму, а головки бедренных костей - шаровидную форму. При танатоформной дисплазии, тип II – дополнительно выявляется дефорамация черепа по типу трилистника. Три гетерозиготные миссенс-мутации - R248C, S249C и Y373C объясняют более 70% случаев заболевания, причем наиболее частой мутацией, встречающейся почти у половины больных во всех исследованных популяциях является R248C Гетерозиготная мутация K650M найдена у всех обследованных больных с танатоформной дисплазией 2 типа.

На этом клинический полиморфизм аллельных вариантов хондродисплазий, обусловленных мутациями в гене FGFR3 , не ограничивается. Известно, по крайней мере, еще три варианта этих заболеваний, среди них скелетная дисплазия Сан Диего, характеризующаяся тяжёлым постнатальным нанизмом, умеренной задержкой умственного развития, укорочением туловища, черепно-лицевыми аномалиями и специфическими рентгенографическими изменениями.

Таким образом, мутации в каждом из трех генов рецепторов фибробластных факторов роста, приводят к различным нозологически самостоятельным заболеваниям, составляющим единые аллельные серии. И это является основой наблюдаемого клинического полиморфизма. С другой стороны, некоторые клинически сходные состояния могут быть обусловлены мутациями в любом из генов этих рецепторов, что позволяет говорить об их генетической гетерогенности. Такой сложный характер наследования затрудняют дифференциальную диагностику заболеваний, которая во многих случаях становится возможной только с привлечением данных молекулярно-генетического обследования.

Большая группа заболеваний, ассоциированных с мутациями в генах морфогенетических белков, относится к группе офтальмопатий. Шесть аллельных вариантов дистрофии роговицы глаза обусловлены доминантными мутациями в гене TGFBI , индуцируемом Tgfβ1. Это дистрофии роговицы глаза Гренува, Рейса-Буклерса, Тила-Бенке, Авеллино, решётчатые I и III типов. Продуктом гена TGFBI является белок кератоэпителин, участвующий в модуляции клеточной адгезии и взаимодействующий с белками внеклеточного матрикса, включая коллаген I, ламинин и фибронектин.

Многие аутосомно-доминантные офтальмопатии обусловлены мутациями в генах транскрипционных факторов, избирательно экспрессирующихся в тканях глаза. Так, например, различные мутации в гене транскрипционного фактора Pax6 могут приводить к девяти клинически самостоятельным наследственным болезням глаз, клинические проявления которых варьируют от аниридии до врожденной колобомы или катаракты. Но в отличие от заболеваний, обусловленных нарушением работы рецепторов трансформирующих или фибробластных факторов роста, генетические дефекты транскрипционных факторов чаще наблюдаются у больных с изолированной, а не синдромальной патологией.

Марфана (Marfan A.B.J.,1896) синдром врожденной гипопластической мезодермальной дистрофии

Характеризуется сочетанием аномалий со стороны костной системы (долихоморфическое строение с разболтанностью суставов), органа зрения и внутренних органов (пороки сердца, аневризма аорты, уменьшение числа долей легких, эктопия почек). Глазная симптоматика: микро- и сферофакия с близорукостью высокой степени (частота обнаружения 5%), эктопия хрусталиков кверху и кнутри (~ 54%) с нередкими вывихами их в переднюю камеру или в стекловидное тело. Имеются отклонения и в состоянии радужки - идодонез, миоз и неполное расширение зрачка при использовании мидриатиков из-за недоразвития дилататора. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный.

Вейлля-Марчезани (Weill G.,1932 - Marchesani О., 1939) синдром врожденной мезодермальной дизморфодистрофии

По клиническим проявлениям напоминает инвертированный синдром Марфана: микро- и сферофакия с близорукостью очень высокой степени (до 50,0 дптр), эктопия хрусталиков книзу с тенденцией вывиха их в переднюю камеру, иридодонез. Непостоянный симптом - развитие вторичной глаукомы вследствие блокады угла передней камеры. Другая симптоматика: брахицефалия и брахидактилия, тугоподвижность суставов при пикническом телосложении. Характерно и наличие сердечно-сосудистой патологии. Тип наследования заболевания преимущественно аутосомно-рецессивный.

Ван-дер-Хуве-де-Клейна (Van der Hoeve J., de Klein, 1918) синдром синих склер

Характеризуется повышенной ломкостью костей при незначительных травмах и напряжениях (дало повод именовать это явление симптомом «стеклянного человека»), понижением слуха и картиной синих склер (~ у 95% больных). Эта синева обусловлена просвечиванием из-за истончения склеры сосудистой оболочки и пигментного листка сетчатки, в то же время склера, примыкающая к лимбу, имеет обычный цвет и поэтому выделяется в виде кольца («кольцо Сатурна»). Кроме того, у больных иногда выявляют и другие изменения - эмбриотоксон, истончение роговицы, кератоконус, гипоплазию радужки, вторичную глаукому.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Грендбланд-Странберга (Graenblad Е.Е. - Strandberg J. К, 1929) синдром заболеваний эластических тканей организма

Характерно поражение сетчатки в виде сосудоподобных (ангиоидных) полос, появляются ~ в 50% случаев вблизи от диска зрительного нерва. Являются трещинами, возникающими в структуре стекловидной пластинки хориоидеи. До появления полос на периферии сетчатки можно заметить образование пятен оранжево-розового цвета с блестящим центром и пигментированными краями. На этой стадии развития заболевания зрительные функции практически не страдают. Однако в дальнейшем нарушается ретинальная гемодинамика, а в области желтого пятна возникают дегенеративные изменения, напоминающие со временем дистрофию Кунта-Юниуса.

Характерны и общие проявления патологии со стороны кожи - возникновение в подмышечных впадинах, локтевых и подколенных ямках и паху эластической желтоватой псевдоксантомы. Отмечены и расстройства кровообращения в сосудах сердца, мозга нижних конечностей.

Тип наследования аутосомно-доминантный, реже аутосомно-рецессивный.

Дарвин Дж. Прокоп (Darwin J . Prockop )

Наследственные болезни соединительной ткани относятся к наиболее распространенным генетическим синдромам. К ним относят чаще всего несовершенный остеогенез, синдромы Элерса- Данло и Марфана.

Классификация этих синдромов основывается обычно на результатах работы McKusick , который проанализировал признаки, симптомы и морфологические изменения у большого числа больных. Однако классификация осложняется гетерогенностью этих синдромов. У больных, членов некоторых семей, отсутствует, например, один или несколько кардинальных признаков. В других семьях выявляют больных с двумя или тремя разными синдромами. Гетерогенность может быть обнаружена и среди членов одной семьи. Например, у одних больных в семье определяется дислокация суставов, характерная для синдрома Элерса-Данло, у других - хрупкость костей, типичная для несовершенного остеогенеза, а у третьих с тем же генным дефектом симптомы вообще отсутствуют. Из-за этих трудностей классификация, основанная на клинических данных, в конце концов, должна будет смениться классификацией, основанной на результатах анализа молекулярных дефектов в отдельных генах.

Организация и химический состав соединительной ткани. Соединительная ткань (или ткани) имеет довольно расплывчатое определение: внеклеточные компоненты, служащие опорой и связывающие воедино клетки, органы и ткани. К соединительным тканям относятся в основном кости, кожа, сухожилия, связки и хрящи. Они включают в себя такие кровеносные сосуды и синовиальные пространства и жидкости. На самом деле, соединительная ткань входит в состав всех органов и тканей в виде мембран и перегородок.

Соединительные ткани содержат большие количества жидкости в виде фильтрата крови, в котором находится почти половина всего альбумина организма. Большинство соединительных тканей заполнены или окружены фибриллами или волокнами коллагена содержат протеогликаны.

Различия соединительных тканей до некоторой степени обусловлены незначительной вариабельностью размеров и ориентации коллагеновых фибрилл. В сухожилиях они собраны в толстые параллельные пучки, в коже расположены менее упорядочение. В костях фибриллы строго организуются вокруг гаверсовых каналов, ригидность этой архитектуре придает гидроксиапатит. Основной коллаген сухожилий, кожи и костей (коллаген I типа) состоит из двух полипептидных цепей, продуктов разных структурных генов. Различия между перечисленными тканями в большой мере связаны с разной экспрессией структурных генов коллагена I типа, т. е. с разными количеством синтезируемого коллагена, толщиной и длиной образующихся фибрилл и их расположением.

Некоторые различия между соединительными тканями обусловлены присутствием ткане- или органоспецифических генных продуктов. Кости содержат белки, играющие важнейшую роль в минерализации коллагена, аорта - эластин и сопутствующий микрофибриллярный белок, несколько типов коллагена и другие компоненты. Базальная мембрана, лежащая под всеми эпителиальными и эндотелиальными клетками, содержит коллаген IV типа и другие тканеспецифические макромолекулы, а кожа и некоторые другие соединительные ткани - небольшие количества особых видов коллагена.

Протеогликановые структуры изучены недостаточно. Установлено примерно пять белковых ядер, и к каждому присоединен один вид мукополисахаридов или несколько. К основным мукополисахаридам кожи и сухожилий относятся дерматансульфат и хондроитин-4-сульфат, аорты - хондрои-тин-4-сульфат и дерматансульфат, хряща - хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и кератансульфат. Базальная мембрана содержит гепарансульфат.

Биосинтез соединительной ткани. Синтез соединительных тканей заключается в самосборке из молекулярных субъединиц с точными размерами, формой и поверхностными свойствами. Молекула коллагена представляет собой длинный тонкий стержень, состоящий из трех а-полипептидных цепей, скрученных в жесткую, похожую на канат структуру. Каждая а -цепь состоит из простых повторяющихся аминокислотных последовательностей, в которых каждый третий остаток представлен глицином (Гли). Поскольку каждая а -цепь содержит около 1000 аминокислотных остатков, ее аминокислотную последовательность можно обозначить как (-Гли-Х-У-)ззз, где Х и Y - любые аминокислоты, кроме глицина. Тот факт, что каждый третий остаток - это глицин (самая малая аминокислота), весьма важен, так как он должен входить в стерически ограниченное пространство, в котором сходятся все три нити тройной спирали. Две а -цепи в коллагене I типа одинаковы и называются а 1(1). Третья же имеет несколько другую аминокислотную последовательность и называется а 2(1). Некоторые типы коллагена состоят из трех одинаковых а -цепей. Те участки а -цепей, в которых на месте Х находится пролин или на месте Y - гидроксипролин, придают жесткость всей молекуле коллагена и удерживают ее в форме тройной спирали. Гидрофобные и заряженные аминокислоты в положениях Х и Y имеют вид кластеров на поверхности молекулы и определяют способ, которым одна молекула коллагена спонтанно связывается с другими, образуя цилиндрические фигуры, характерные для каждой коллагеновой фибриллы.

Если структура и функция молекулы коллагена достаточно просты, то ее синтез весьма сложен. Белок синтезируется в виде предшественника, называемого проколлагеном, масса которого примерно в 1,5 раза больше массы молекулы коллагена. Эта разница обусловлена присутствием в проколлагене дополнительных аминокислотных последовательностей как на N -, так и на С-конце. Для образования нитей коллагена необходимо действие специфической N -протеиназы, отщепляющей N -концевые пропептиды, и специфической С-протеиназы, отщепляющей С-концевые пропептиды. По мере сборки про -а -цепей коллагена на рибосомах эти цепи проникают в цистерны шероховатой эндоплазматической сети. Гидрофобные «сигнальные пептиды» на N -концах отщепляются, и начинается ряд дополнительных посттрансляционных реакций. Остатки пролина в позиции Y под действием специфической гидроксилазы, требующей аскорбиновой кислоты, превращаются в оксипролин. Другая гидроксилаза в присутствии аскорбиновой кислоты точно так же гидроксилирует остатки лизина в позиции Y . Необходимость аскорбиновой кислоты для действия обеих гидроксилаз, вероятно, объясняет, почему при цинге не заживают раны. Многие гидроксилизиновые остатки подвергаются дальнейшей модификации, гликолизируясь галактозой или галактозой и глюкозой. К С-концевым пропептидам каждой цепи присоединяется крупный, богатый маннозой олигосахарид. С-концевые пропептиды сближаются, и между ними образуются дисульфидные связи. Когда в каждой про -а -цепй окажется примерно 100 гидропролиновых остатков, белок спонтанно сворачивается, приобретая конформацию тройной спирали. Свернувшись, белок под действием N - и С-протеиназ превращается в коллаген.

Фибриллы, образованные путем самосборки коллагеновой молекулы, обладают высоким пределом прочности при растяжении, и эта прочность еще более увеличивается за счет перекрестных реакций с образованием ковалентных связей между а -цепями соседних молекул. Первый этап перекрестного связывания - окисление ферментом лизиноксидазой аминогрупп в остатках лизина и гидроксилизина с образованием альдегидов; последние затем и формируют прочные ковалентные связи друг с другом.

Коллагеновые фибриллы и волокна во всех тканях, кроме костной, стабильны на протяжении почти всей жизни и распадаются только при голодании или истощении тканей. Однако фибробласты, синовиальные и другие клетки способны продуцировать коллагеназы, расщепляющие коллагеновую молекулу в точке, отстоящей от N -конца примерно на 3/4 длины молекулы, и тем самым запускают дальнейшее разрушение коллагеновых фибрилл и волокон другими протеиназами. В костях же непрерывно происходят разрушение и ресинтез коллагеновых фибрилл, что служит необходимым условием перестройки кости. Таким образом, для сборки и сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется координированная экспрессия ряда генов, продукты которых необходимы для посттрансляционного формирования этих фибрилл или участвуют в метаболизме коллагена.

Сборка фибрилл коллагена I типа аналогична сборке фибрилл коллагена II типа в хряще и коллагена III типа в аорте и коже. При формировании же нефибриллярных коллагенов, таких как тип IV в базальных мембранах, не происходит отщепления глобулярных доменов на концах молекул. Сохраняясь, эти домены участвуют в самосборке мономеров в плотные сети. Волокна эластина компонуются тем же путем. Однако эластиновый мономер представляет собой одну полипептидную цепь без четкой трехмерной структуры, самообразующую аморфные эластические волокна.

Синтез протеогликанов сходен с синтезом коллагена в том отношении, что он начинается со сборки полипептидной цепи, называемой белковым ядром. В цистернах шероховатой эндоплазматической сети белковое ядро модифицируется путем присоединения остатков сахаров и сульфата, которые образуют крупные мукополисахаридные боковые цепи. После секреции во внеклеточное пространство белковое ядро с его мукополисахаридными боковыми цепями связывается с соединяющим белком, а затем с длинноцепочечной гиалуроновой кислотой, образуя зрелый протеогликан с относительной молекулярной массой в несколько миллионов.

Построение кости следует тем же самым принципам, что и сборка других соединительных тканей. Первый этап заключается в отложении остеоидной ткани, которая состоит в основном из коллагена I типа. Далее, «еще не до конца выясненным путем происходит минерализация остеоидной ткани; особые белки, такие как остеонектин, связываются со специфическими участками коллагеновых фибрилл и затем хелируют кальций, начиная минерализацию.

Значение для наследственных болезней. Наше знание химии и биохимии соединительных тканей недостаточно полно, но тем не менее позволяет понять некоторые клинические особенности наследственных болезней этих тканей. Например, понятно, почему многие из этих болезней имеют системные проявления. Поскольку весь коллаген I типа синтезируется на одних и тех же двух структурных генах, любая мутация этих генов должна экспрессироваться во всех тканях, содержащих коллаген I типа. Тканевая или органная специфичность болезни может быть объяснена двояко. Один из механизмов может заключаться в том, что болезнь вызывается мутацией гена, экспрессирующегося только в одной или двух соединительных тканях. Например, у больных с синдромом Элерса - Данло IV типа имеются мутации генов проколлагена III типа, и его проявления ограничены изменениями кожи, аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. Вторая причина тканевой специфичности болезней более тонка. Разные участки молекул коллагена выполняют разные биологические функции. Так, если речь идет о коллагене I типа, то отщепление N -концевых пропептидов необходимо для сборки крупных коллагеновых фибрилл и волокон в связках и сухожилиях. При неполном отщеплении N -пропептидов белок образует тонкие фибриллы. Следовательно, больные с такими мутациями генов проколлагена I типа, препятствующих эффективному отщеплению N -пропептидов, должны страдать преимущественно дислокацией бедренных и других крупных суставов. У них редко бывают переломы, поскольку формирование толстых фибрилл коллагена I типа, по-видимому, менее важно для нормальной функции костей, чем для нормальной функции суставных связок. Наоборот, у больных с мутациями, затрагивающими структуру других участков молекулы проколлагена I типа, может преобладать костная патология.

Современные данные о химии матрикса позволяют понять причины гетерогенности симптоматики и у больных с одинаковыми генными дефектами. Экспрессия гена коллагена или протеогликана зависит от координированной экспрессии генов ферментов, принимающих участие в посттрансляционной модификации этих соединений, а также от экспрессии генов других компонентов того же матрикса. В связи с этим конечное влияние этой мутации на функциональные свойства такой сложной структуры, как кость или крупный кровеносный сосуд, зависит от различий в «генетическом фоне» разных лиц, а именно от различий в экспрессии большого семейства других генов, продукты которых влияют на ту же структуру. Клинические проявления болезни должны зависеть и от других факторов, влияющих на соединительную ткань, таких как физическая нагрузка, травмы, питание и гормональные аномалии. Следовательно, имеется широкая основа для вариабельности клинических проявлений у больных с одним и тем же дефектом.

Выявление молекулярных дефектов. Для того чтобы выявить молекулярный дефект у больного с наследственной болезнью соединительной ткани, требуются большие усилия. Одна из причин этого заключается в том, что у двух не состоящих в родственной связи больных, даже с идентичными клиническими симптомами, молекулярные дефекты различны. Вторая причина сводится к тому, что белки и протеогликаны соединительной ткани представляют собой крупные молекулы, которые трудно перевести в раствор и получить в чистом виде. Кроме того, у больных дефект определяет синтез аномального, быстро распадающегося белка. В связи с этим при анализе тканей трудно установить, какой именно генный продукт аномален. Третья причина - большие размеры генов компонентов матрикса. В случае проколлагена I типа ген про- al (1)-цепи состоит из 18 000 пар оснований, а ген про-а2(1)-цепи- из 38000 пар. Каждый из этих генов имеет примерно 50 экзонов, большинство которых сходны по структуре. С помощью доступной в настоящее время техники рекомбинантной ДНК выяснение места мутации одного или нескольких оснований - задача неимоверной трудности. Однако новые методы позволяют, вероятно, преодолеть большинство этих проблем.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Разновидности соединительной ткани находятся во многих органах и системах нашего организма. Они задействованы в образовании стромы органов, кожи, костной и хрящевой ткани, крови и стенок сосудов. Именно поэтому при ее патологиях принято выделять локализированные, когда в патологический процесс вовлекается один из видов этой ткани, и системные (диффузные) заболевания, при которых происходит поражение нескольких видов соединительной ткани.

Анатомия и функции соединительной ткани

Для того чтобы в полной мере осмыслить тяжесть таких заболеваний, следует понять, что же представляет собой соединительная ткань. Эта физиологическая система состоит из:

• межклеточного матрикса: эластические, ретикулярные и коллагеновые волокна;
• клеточных элементов (фибробластов): остеобласты, хондробласты, синовиоциты, лимфоциты, макрофаги.

Несмотря на свою вспомогательную роль, соединительная ткань играет важное значение в функционировании органов и систем. Она выполняет защитную функцию органов от повреждений и удерживает органы в нормальном положении, которое позволяет им правильно функционировать. Соединительная ткань покрывает все органы и из нее состоят все жидкости нашего организма.

Какие болезни относятся к системным заболеваниям соединительной ткани

Системные заболевания соединительной ткани – это патологии аллергической природы, при которых происходит аутоиммунное повреждение соединительной ткани разных систем. Они проявляются разнообразием клинической картины и характеризуются полициклическим течением.

К системным заболеваниям соединительной ткани относят такие патологии:

• узелковый периартрит;

Современная квалификация относит к группе этих заболеваний еще и такие патологии:

• системные васкулиты.

Каждому из системных заболеваний соединительной ткани свойственны как общие, так и специфичные признаки и причины.

Причины

Развитие системного заболевания соединительной ткани провоцируется наследственной причиной, но одной этой причины недостаточно для запуска болезни. Недуг начинает давать о себе знать под воздействием одного или нескольких этиологических факторов. Ими могут стать:

• ионизирующее излучение;
• непереносимость лекарственных препаратов;
• температурные воздействия;
• инфекционные заболевания, оказывающие влияние на иммунитет;
• изменения гормонального фона во время беременности или ;
• непереносимость некоторых лекарственных средств;
• повышенная инсоляция.

Все вышеперечисленные факторы способны вызывать изменения в иммунитете, которые запускают . Они сопровождаются выработкой антител, которые атакуют структуры соединительной ткани (фибробласты и межклеточные структуры).

Общие признакиВсе патологии соединительной ткани имеют общие признаки:

1. Особенности строения шестой хромосомы, которые вызывают генетическую предрасположенность.
2. Начало заболевания проявляет себя слабовыраженными симптомами и не воспринимается как патология соединительной ткани.
3. Некоторые симптомы заболеваний идентичны.
4. Нарушения охватывают несколько систем организма.
5. Диагностика заболеваний проводится по схожим схемам.
6. В тканях выявляются изменения со схожими чертами.
7. Показатели воспаления в лабораторных анализах похожи.
8. Один принцип лечения разных системных заболеваний соединительной ткани.

Лечение

При появлении системных заболеваний соединительной ткани ревматолог выясняет по лабораторным анализам степень их активности и определяет тактику дальнейшего лечения. В более легких случаях больному назначают небольшие дозировки кортикостероидных препаратов и . При агрессивном течении болезни специалистам приходится назначать пациентам более высокие дозы кортикостероидов и, в случае неэффективности терапии, дополнять схему лечения цитостатиками.

При протекании системных заболеваний соединительной ткани в тяжелой форме для выведения и подавления иммунокомплексов используются методики плазмафереза. Параллельно с этими способами терапии больным назначается курс облучения лимфатических узлов, который способствует прекращению выработки антител.

Особенное пристальное медицинское наблюдение требуется для ведения пациентов, у которых в анамнезе присутствуют реакции повышенной чувствительности к некоторым лекарственным препаратам и продуктам питания, и .
При выявлении изменений в составе крови в группу риска включают и родственников тех пациентов, которые уже проходят лечение от системных патологий соединительной ткани.

Важной составляющей лечения таких патологий является положительный настрой больного во время терапии и желание избавиться от недуга. Существенную помощь могут оказать члены семьи и друзья заболевшего, которые поддержат его и позволят ему ощутить полноту своей жизни.

К какому врачу обратиться

Диффузные заболевания соединительной ткани лечит врач-ревматолог. При необходимости назначается консультация других специалистов, прежде всего невролога. Помощь в лечении могут оказать дерматолог, кардиолог, гастроэнтеролог и другие врачи, поскольку диффузные болезни соединительной ткани могут поражать любые органы человеческого тела.