Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов. В

Локализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия лекарственных веществ.

2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными - благодаря этим эффектам лекарственное вещество используют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызываемые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т.е. локализация действия. Некоторые вещества преимущественно действуют на определенные структуры мозга (противопаркинсонические средства, антипсихотические средства), известны вещества, которые в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным мртодическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Nа + ,К + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента), или блокируя поступление Са 2+ в гладкомышечные клетки (бло-каторы потенциалозависимых кальциевых каналов), или уменьшая выделение медиатора норадреналина из окончаний симпатических волокон (симпатолити-ки). Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».

К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:

рецепторы;
ионные каналы;
ферменты;
транспортные системы.

Рецепторы

А. Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины , гли-копротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к определенному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными веществами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (веществами, имеющими определенную химическую структуру), т.е. обладают свойством избирательности, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные рецепторы) или внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы).

В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами).

Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:

Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация гуанилатцикла-зы и в клетках повышается уровень цГМФ).
Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (окружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глициновые рецепторы , глутаматные рецепторы.

Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя а-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы Na + поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМК А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы открываются и ионы С1 поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

3) Рецепторы, взаимодействующие с G -белками. Эти рецепторы взаимодейству
ют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так на
зываемые G-белки - ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на
рецептор а-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-бе-
лок-ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как
правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок
может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов
или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия явля
ется усиление (амплификация) эффекта.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфоли-пазой С.

Аденилатциклаза - мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависи-мую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на G s -белки, стимулирующие адени-латциклазу и G-белки, ингибирующие аденилатциклазу. Примером рецепторов, взаимодействующих с G s -белками, являются β 1 -адренорецепторы (опосредуют влияние симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих с Gj-белками - М 2 -холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы на мембране кардиомиоцитов.

При стимуляции β 1 -адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается уровень цАМФ в кардиомиоцитах - в результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов , через которые ионы Са 2+ поступают в клетку. При этом поступление Са 2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Противоположные внутриклеточные эффекты возникают при стимуляции М 2 -холинорецепто-ров кардиомиоцитов (уменьшение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений).

С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются α1-адренорецепто-ры гладкомышечных клеток сосудов (опосредуют влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са 2+ -каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са 2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са 2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са 2+ -кальмодулин, который активирует ки-назу легких цепей миозина (этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

Кроме М-холинорецепторов и адренорецепторов к рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относятся дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы и др.

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как

агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.

Другие «мишени» для лекарственных веществ

Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потенциал озависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na + , Ca 2+ , К + и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, которые открываются при взаимодействии вещества с рецептором (см. раздел «Рецепторы»), эти каналы регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалозависимые ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

Известно, что местные анестетики блокируют потенциалозависимые Na + -Ka-налы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмичес-кие средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилепти-ческие средства (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Na + -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Б локаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку ионов Na + и таким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокато-ры Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в генерации импульсов в синоатриальном узле и проведении возбуждения по атриовентрику-лярному узлу, в агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы Са 2+ -каналов препятствуют вхождению ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) преимущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са 2+ внутрь нейронов).

Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы по-тенциалозависимых К + -каналов.

Активаторы К + -каналов (миноксидил, диазоксид) нашли применение в качестве гипотензивных средств. Они способствуют открыванию К + -каналов и выходу ионов К + из клетки - это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления.

Некоторые вещества, блокирующие потенциалозависимые К + -каналы (амио-дарон, соталол), используются при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К + из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период.

АТФ-зависимые К + -каналы (эти каналы открываются под действием АТФ) в бета-клетках поджелудочной железы регулируют секрецию инсулина. Их блока-

да приводит к повышению секреции инсулина. Блокаторы этих каналов (производные сульфонилмочевины) используются как противодиабетические средства.

Многие лекарственные вещества являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) нарушают метаболизм (окислительное деза-минирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландина Е 2 и про-стациклина, обладающих провосп^лительным действием. Ингибиторы ацетилхо-линэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхо-лина и повышают его содержание в синаптической щели. Эти препараты применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через преси-наптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na + , K + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт Na + H3 клетки в обмен на К + .

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на хлористоводородную кислоту желудка, нейтрализуя ее, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка).

Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.

2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) - это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтив-ном действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи под действием эфирного горчичного масла является применение горчичников при патологии органов дыхания, в результате чего рефлекторно улулшается трофика тканей. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие лекарственного вещества на сердце, сосуды, кишечник и другие органы возникает при непосредственном воздействии его на клетки этих органов. Например, сердечные гликозиды вызывают кардио-тонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного действия на кардиомиоциты. В то же время вызываемое сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором лекарственное вещество изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначается как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие. Действие, ради которого применяется лекарственное вещество при лечении данного заболевания. Например, фенитоин (дифенин) обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основным действием фенитоина является противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликози-дов - антиаритмическое.

Все остальные эффекты лекарственного вещества (кроме основного), которые возникают при его приеме в терапевтических дозах, расцениваются как проявления побочного действия. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу 5). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка , антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушать слух. Отрицательное побочное действие часто является причиной ограничения применения того или иного лекарственного вещества и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие лекарственного вещества направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Центральное действие возникает вследствие прямого влияния лекарственного вещества на ЦНС (головной и спинной мозг). Центральное действие характерно для веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза и некоторых других центральное действие является основным. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигис-таминные (противоаллергические) средства вследствие их центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием лекарственных веществ на периферический отдел нервной системы или непосредственным действием на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты перифери-

ческого действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты чаще всего являются побочными. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин (аминазин) расширяет сосуды и вызывает снижение артериального давления (нежелательное действие), блокируя периферические α-адреноре-цепторы.

Обратимое действие является следствием обратимого связывания лекарственного вещества с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи другим соединением.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания лекарственного вещества с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функция этого фермента восстанавливается только после образования новых клеток.

Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем обусловлено прямым или косвенным действием веществ на биохимические субстраты, которые опосредуют те или иные функции органов. Большинство лекарственных веществ взаимодействует с функционально значимыми макромолекулами или их фрагментами, которые обозначают как специфические рецепторы. Специфические рецепторы могут находиться в клеточной мембране (холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, ГАМК-рецепторы, бензодиазепиновые рецепторы и др.), в цитоплазме клеток (рецепторы стероидных гормонов), клеточных ядрах (рецепторы ряда противоопухолевых средств). Кроме того, в качестве специфических рецепторов рассматриваются активные центры ряда ферментов (ацетилхолинэстеразы, моноаминоксидазы и др.). Некоторые специфические рецепторы (например, н-холинорецепторы скелетных мышц) выделены в изолированном виде и установлено их химическое строение. Структура многих специфических рецепторов неизвестна и о их существовании судят по косвенным показателям.

Взаимодействие лекарственных веществ со специфическими рецепторами может осуществляться за счет различных химических связей, имеющих неодинаковую прочность. Такого рода связи обеспечивают обычно временное, обратимое соединение лекарственных веществ с рецепторами. В отдельных случаях образуются ковалентные связи между веществом и рецептором, что обусловливает длительное, иногда необратимое действие лекарственных средств (например, алкилирующих противоопухолевых препаратов).

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать по отношению к ним разным аффинитетом. При этом вещества с более высоким аффинитетом могут вытеснять из соединения с рецепторами вещества с меньшим аффинитетом.

Способность лекарственных веществ вследствие их взаимодействия со специфическими рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции обозначают как их внутреннюю активность. Максимальный эффект может быть достигнут при «оккупации» веществом лишь части специфических рецепторов.

Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют агонистами. При этом вещества с высокой внутренней активностью называют полными агонистами, а вещества с низкой внутренней активностью - частичными (парциальными) агонистами. Вещества, обладающие аффинитетом, но не имеющие внутренней активности и препятствующие действию агонистов, называют антагонистами. Фармакологическое действие антагонистов проявляется в ослаблении или устранении эффектов агонистов. Вещества могут действовать как агонисты в отношении одних подтипов рецепторов и как антагонисты в отношении других. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты.

Специфические рецепторы могут иметь одни и те же или разные места связывания для агонистов и антагонистов. В случае, когда места связывания агониста и антагониста одни и те же и блокирующее действие антагониста полностью устраняется при повышении количества агониста, антагонизм этих веществ называют конкурентным. При различии мест связывания агониста и антагониста их взаимодействие определяют как неконкурентный антагонизм.

Стимулируя специфические рецепторы, агонисты вызывают изменения функций органов и систем (например, изменяют силу и частоту сокращений сердца, АД, тонус гладких мышц внутренних органов, секрецию желез и т.д.) Такие изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Фармакологические эффекты антагонистов определяются тем, что они препятствуют действию эндогенных или вводимых в организм агонистов специфических рецепторов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию их агониста ацетилхолина). В связи с этим выраженность фармакологических эффектов антагонистов зависит от величины эффектов агонистов, действие которых антагонисты устраняют.

В отдельных случаях фармакологические эффекты лекарственных веществ не связаны с их влиянием на какие-либо специфические рецепторы. Так, осмотические диуретики (маннит и др.) не влияют на специфические рецепторы почек. Их действие определяется повышением осмотического давления фильтрата в почечных канальцах, в связи с чем нарушается реабсорбция воды. По-видимому, нет специфических рецепторов для ингаляционных средств для наркоза, спирта этилового; их фармакологические эффекты связаны с аккумуляцией этих веществ в клеточных мембранах и нарушением функции мембран.

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия лекарственных веществ на молекулярном, органном и системном уровне.

Под местным подразумевают действие, развивающееся в месте введения лекарственного вещества. Местное действие характерно для местноанестезирующих и вяжущих средств. Резорбтивным обозначают такое действие лекарственных веществ, которое развивается после их всасывания (резорбции) и попадания в общий кровоток. Рефлекторное действие развивается в результате влияния веществ на экстеро- и интерорецепторы, что приводит к изменениям возбудимости соответствующих нервных центров и функций каких-либо внутренних органов. Рефлекторное действие может проявляться, например, при применении раздражающих средств.

Главным (основным) называют действие веществ, которое используется в лечебных или профилактических целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть побочным). Нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называют побочным. Примером прямого действия может быть эффект сердечных гликозидов на сердце, а возникающее при этом увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек, расценивают как косвенное действие препаратов данной группы. Большинство лекарственных средств действует обратимо, однако возможно и необратимое действие, например блокада ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями.

Избирательным считают действие лекарственных веществ в том случае, если они взаимодействуют с функционально одинаковыми рецепторами и не влияют на другие рецепторы. Примером избирательного действия является мышечно-расслабляющее действие ряда курареподобных средств (например, ардуана, векурония), которые взаимодействуют только с н-холинорецепторами скелетных мышц и в терапевтических дозах мало влияют на другие органы и системы. Однако полная избирательность действия практически не встречается, в связи с чем вместо термина «избирательное действие» часто употребляют термин «преимущественное действие». Большинство веществ оказывают влияние одновременно на многие органы и системы организма и, таким образом, действуют неизбирательно.

Каждое лекарственное средство принято использовать в определенном диапазоне доз или концентраций, которые называют терапевтическими. Действие лекарств в этих дозах или концентрациях называют терапевтическим, а действие лекарственных веществ в дозах и концентрациях, которые превышают терапевтические, обозначают как токсическое.

Фармакодинамика лекарственных веществ зависит от их свойств, способов их применения и особенностей организма, на который эти вещества воздействуют. Важнейшим фактором, определяющим действие лекарственных веществ,

является их химическое строение. Обычно соединения со сходной химической структурой (например, барбитураты, бензодиазепины) обладают сходной фармакодинамикой. Иногда очень близкие по строению вещества проявляют неодинаковое и даже противоположное действие (например, эстрогены и андрогены). Определенное значение для Ф. лекарственных средств могут иметь и их физические и физико-химические свойства: растворимость в воде и липидах, летучесть, степень диссоциации и др.

Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. Как правело, при увеличении дозы увеличивается и величина фармакологических эффектов. Наиболее характерна s-образная зависимость между дозой вещества и величиной его эффекта: при повышении дозы увеличение эффекта вначале происходит постепенно, затем более быстро и вновь постепенно; дальнейшее повышение дозы мало изменяет величину эффекта. При сопоставлении активности двух веществ сравнивают их эквиэффективные дозы (обычно дозы 50% эффекта, сокращенно обозначаемыекак ЭД 50). Считают, что вещество А активнее вещества Б во столько раз, во сколько ЭД 50 вещества А меньше ЭД 50 вещества Б. Для клиники более важно понятие «эффективность» лекарственных веществ, которую определяют по величине максимального эффекта. например, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше максимального эффекта вещества Б, считают, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б. Показатели активности и эффективности не всегда совпадают: лекарственное средство может быть более активно, но менее эффективно по сравнению с другим препаратом той же фармакологической группы.

Действие лекарственных веществ зависит от порядка их назначения, т.е. времени, частоты и повторности введения. Зависимость действия лекарственных веществ от времени назначения относится к разделу хронофармакологии .

Наибольший терапевтический эффект в результате систематического применения лекарственных средств достигается при оптимальной частоте введения препарата, обеспечивающей непрерывное поддержание его терапевтической концентрации в крови.

действию веществ (см. Привыкание к лекарственным средствам ). Быстрое развитие привыкания (в течение нескольких часов) обозначают термином «тахифилаксия». При повторных введениях лекарственных средств к ним может развиться лекарственная зависимость .

Фармакодинамика лекарственных веществ может изменяться при их совместном применении. Одновременно назначенные два лекарственных средства могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: аддитивное действие (простое суммирование эффектов), потенцирование (значительное усиление эффектов), прямой синергизм, косвенный синергизм. Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием двух веществ, обозначают как антидотизм, а вещества, ослабляющие по такому принципу действие других веществ, - антидотами.

На Ф. лекарственных веществ могут оказывать влияние пол, возраст, функциональные и патологические состояния, а также генетические особенности организма. Так, мужчины более устойчивы к токсическому действию веществ, которые инактивируются микросомальными ферментами печени. Это связано с тем, что андрогены стимулируют активность указанных ферментов. Система микросомальных ферментов несовершенна у новорожденных и в значительной степени утрачивает свою активность в пожилом возрасте. Поэтому новорожденные и лица пожилого возраста более чувствительны к действию многих лекарственных средств по сравнению с людьми среднего возраста. Лекарственные средства, стимулирующие какие-либо функции, более эффективны на фоне их угнетения, например стимуляторы ц.н.с. более эффективны на фоне угнетения ц.н.с., гормональные препараты более эффективны на фоне угнетения продукции соответствующих гормонов. Наоборот, вещества угнетающего действия более эффективны на фоне активации соответствующих функций. Некоторые лекарственные препараты (жаропонижающие средства, антидепрессанты и др.) оказывают терапевтическое действие только в условиях патологии. Генетически обусловленные энзимопатии могут быть причиной необычных реакций на лекарственные средства (идиосинкразия ).

Фармакодинамика – фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты лекарственного вещества – изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятельности, устранение страха и напряжённости и т. п.).

Каждое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определённые эффекты лекарственного вещества, которые определяют как основные эффекты. Остальные (неиспользуемые, нежелательные) фармакологические эффекты называют побочными .

Механизмы действия лекарственных веществ – способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты, очень разнообразны. К основным вариантам механизмов действия относятся действия на:

– специфические рецепторы;

– ферменты;

– ионные каналы;

– транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действуют на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами, взаимодействие с которыми дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мембранами (мембранные), и внутриклеточные рецепторы (цитоплазматические, ядерные).

Мембранные рецепторы (рецепторы цитоплазматической мембраны) делят на:

– рецепторы, непосредственно сопряжённые с ионными каналами;

– рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;

– рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, непосредственно сопряженным с ионными каналами , относятся, в частности, Ν-холинорецепторы и ГАМК А -рецепторы.

При стимуляции Ν-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются непосредственно сопряжённые с ними натриевые каналы. Стимуляция Ν-холинорецепторов ведёт к открытию Na + -каналов, входу ионов Na + в клетку, деполяризации клеточной мембраны и возбудительному эффекту.

ГАМК А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. Стимуляция ГАМК А -рецепторов ведёт к открытию Сl – -каналов, входу ионов Сl – , гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые непосредственно сопряжены с ферментами , относятся, в частности, рецепторы инсулина, непосредственно сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками – М-холинорецепторы (мускариночувстви- тельные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, то есть ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-, β- и γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором α-субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные каналы.

Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белками, а каждый комплекс α-субъединицы G-белка с ГТФ действует на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилителя): при активации одного рецептора изменяется активность многих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β 1 - адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннервации сердца возбуждаются β 1 -адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются Са 2+ -каналы.

Увеличение входа ионов Са 2+ в клетки синоатриального узла ускоряет четвертую фазу потенциала действия, увеличивается частота генерируемых импульсов – сокращения сердца учащаются.

Открытие Са 2+ -каналов в волокнах рабочего миокарда ведёт к увеличению концентрации Са 2+ в цитоплазме (вход Са 2+ способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са 2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина – сокращения сердца усиливаются (рис. 10).

Рис. 10. Механизм учащения и усиления сокращений сердца при стимуляции β 1 -адренорецепторов. АЦ – аденилатциклаза; ПК – протеинкиназа; СА – синоатриальный узел; ТТМ – тропонин-тропомиозин.

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуждающие нервы) возбуждаются М 2 -холинорецепторы, и через посредство G-белков аденилатциклаза угнетается – сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как G s -белки (stimulate), а угнетающие – G i -белки (inhibit) (рис. 11).

Рис. 11. Механизм изменений частоты и силы сокращений сердца при стимуляции симпатической и парасимпатической иннервации.

Холерный токсин активирует С s -белки (это ведёт к активации аденилатциклазы и при холере проявляется секрецией жидкости через эпителий кишечника).

Коклюшный токсин активирует G i -белки.

При возбуждении M 1 -холинорецепторов, М 3 -холинорецепторов, α 1 -адренорецепторов через G q -белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол.

Инозитол-1,4,5-трифосфат действует на чувствительные к нему рецепторы мембраны саркоплазматического ретикулума и стимулирует высвобождение ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 12). При стимуляции αι-адренорецепторов кровеносных сосудов это ведёт к сокращению гладких мышц сосудов и сужению сосудов (рис. 13).

Рис. 12. Влияние фосфолипазы С на уровень цитоплазматического С а2+ .

Чувствительность рецепторов к агонистам и количество рецепторов постоянно меняются. Так, после стимуляции β 1 -адренорецепторов агонистом β 1 -адренорецепторы фосфорилируются специальной рецепторной киназой, соединяются с белком β-аррестином и в этом комплексе теряют способность взаимодействовать с G-белками (десенситизация рецепторов). Комплекс β 1 -адренорецепторы с β-аррестином поглощается клеткой путём эндоцитоза (интернализация рецепторов) и захватывается эндосомами и лизосомами. В эндосомах молекулы β 1 -аррестина отсоединяются от рецепторов, которые вновь встраиваются в клеточную мембрану; чувствительность рецепторов к агонистам восстанавливается (ресенситизация рецепторов). В лизосомах происходит разрушение молекул рецепторов (down-regulation) (рис. 14).

Рис. 13. Механизм сокращения гладких мышц кровеносных сосудов при стимуляции симпатической иннервации. ФЛС – фосфолипаза С; ФИФ 2 – фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; ИФ 3 – инозитол-1,4,5-трифосфат; СР – саркоплазматический ретикулум; КЛЦМ – киназа лёгких цепей миозина.

Рис. 14. Десенситизация и down-regulation β-адренорецепторов.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокортикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид–рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффинитет ». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета используют показатель p K D – отрицательный логарифм константы диссоциации, то есть концентрации вещества, при которой занято 50 % рецепторов.

Внутренняя активность – способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецепторов.

В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью. Вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и наоборот, вещество может занимать 10 % рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью (способны вызывать максимальный для данной системы эффект), даже если занимают часть специфических рецепторов.

Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее чем максимальной внутренней активностью (способны вызывать лишь менее чем максимальные эффекты, даже если занимают 100 % специфических рецепторов).

Антагонисты обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонистов из связи с рецепторами).

Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста. При этом действие полного агониста ослабляется.

Например, пиндолол – частичный агонист β-адренорецепторов – в отсутствие влияний симпатической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации пиндолол действует как настоящий β-адреноблокатор и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист пиндолол ослабляет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β-адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты–антагонисты – вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие – блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Налбуфин стимулирует κ-рецепторы (и поэтому снижает болевую чувствительность), а μ-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств, которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или блокируют ионные каналы клеточных мембран, то есть каналы, которые избирательно проводят ионы Na + , K + , Са 2+ (натриевые, калиевые, кальциевые каналы) и др. Например:

Местноанестезирующие вещества блокируют Na + -каналы;

Противоаритмические средства I класса (хинидин, лидокаин) блокируют Na + -каналы;

Миноксидил активирует K + -каналы;

Гипогликемические средства из группы производных сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые K + -каналы;

Верапамил, нифедипин блокируют Са 2+ -каналы.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие:

Резерпина (блокирует везикулярный захват дофамина и норадреналина);

Сердечных гликозидов (ингибируют Nа + /K + -АТФазу);

Трициклических антидепрессантов (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина);

Блокаторов протонового насоса (омепразол и др.).

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счёт повышения осмотического давления в почечных канальцах. Противоатеросклеротическое средство – колестипол – связывает (секвестрирует) желчные кислоты, препятствует их всасыванию в кишечнике, в связи с чем активируется образование желчных кислот из холестерина в печени и снижается уровень холестерина в гепатоцитах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия » означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. Например, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия » относятся местное и общее (резорбтивное) действия, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанестезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) вещества в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действиях вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества – его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные органы прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказывают на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти вещества повышают кровоснабжение и функции других органов (косвенное действие).

Период полуэлиминации – время за которое количество вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Чем больше V d , тем больше период полуэлиминации (t ½).

1 - кровь, хорошо перфузируемые ткани

2 - плохо перфузируемые ткани

Клиренс – очищение организма от лекарства. Количественно равен V d , освобождаемого от вещества в единицу времени.

Системный (общий) клиренс:

Cl t = V d * K el

Cl t =0,693 V d / t ½

Клиренс бывает:

метаболический
экскреторный

Cl t = Cl met + Cl excr

Cl t = Cl почечный + Cl печеночный + Cl остальное

Cl почечный = C моча * V моча / C плазмы

Cl почечный (Cl r) равен объему плазмы крови, очищенной от лекарства в единицу времени (предполагается, что концентрация вещества в плазме постоянна – внутривенное капельное введение)

Определение почечного клиренса имеет смысл для веществ, которые:

полностью фильтруются
не реабсорбируется

Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока в процентах от дозы (часть дозы) (F).

При внутривенном введении биодоступность составляет 100%.

Перед попадпнием в системный кровоток вещества, введенные энтерально попадают в печень, где они метаболизируются, что снижает их биодоступность.

Определение F:

AUC внутрь /AUC внутривенно =F

(AUC, AreaUnderCurve = площадь под кривой концентрации)

Биоэквивалентность – соотношение эффективности различных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе (сходная биодоступность, сходное время достижения максимальной концентрации)

Терапевтическая концентрация вещества в крови.

Поддерживать постоянно можно только внутривенным введением.

(c max ; c min) – терапевтическая широта (коридор)

c тер зависит от:

объема введенного вещества (прямая зависимость)
D/ T= c тер * Cl t
при энтеральном введении c11 поддерживать невозможно, возможно лишь получить колебания относительно неё
Поддерживающие дозы:
Dп= (c тер * Vd* T)/(1,44* F* t ½)
вещество необходимо назначать в течение 5 t1/2

Определение терапевтической дозы:

построение кривой клиренса
определение t ½
определение K Cl =ln2/t ½ =0,693/t ½
Полулогарифмическая система:
K Cl =tgα
определение Vd=D/C 0

Фармакодинамика.

Фармацевтический эффекты – изменения органов и систем организма при введении лекарственных средств.

Механизмы действия. Мишени:

рецепторы
ионные каналы
ферменты (ингибиторы АХЭ, другие ингибиторы)
транспортные системы (антидепрессанты, ингибиторы Na + /K + АТФазы)

Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты, которые селективно взаимодействуют с определенными веществами (лигандами), из-за чего возникает цепь биохимических реакций в клетке, что приводит к развитию фармацевтических эффектов.

Свойства рецепторов:

селективность (определяется строением)
лабильность (регулируется лигандами)
по локализации в клетке делятся на:

мембранные
внутриклеточные

Мембранные рецепторы:

1. непосредственно связанные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, Гли-рецепторы)

2. непосредственно связанные с ферментами (рецепторы к инсулину, связанные с тирозинкиназой)

3. взаимодействующие с G-белками (G s , G i ->АТФаза, G q – ФЛС). Характеризуются каскадным усилением сигнала.

М-холинорецепторы
рецепторы к пептидным гормонам
рецепторы к адреналину

Количественные аспекты взаимодействия вещества с рецептором.

Обычно лекарственные вещества образуют нековалентные (ионные, ван-дер-ваальсовы связи), что определяет обратимость взаимодействия.

Исключение: феноксибензамин (α-блок рецепторов) – связывается ковалентно.

Аффиность – способность вещества связываться с рецептором.

Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором – количественная характеристика.

K d (константа диссоциации) – [c] вещества при которой занята ½ рецепторов в данной системе.

Получим выражение для константы диссоциации:

V 1 =k 1 [B][R] (скорость прямой реакции)

V 2 =k 2 (скорость обратной реакции)

В условиях равновесия имеем:

k 1 [B][R]=k 2

K d = k 2 / k 1 =[ B][ R]/[ BR]

Чем меньше K d , тем выше аффинитет, больше прочность связи

Используют понятие pK d (pK d =- lgK d).

Агонисты – вещества, стимулирующие рецепторы, связывающиеся с ними.

Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их (препятствуют другим веществам).

Внутренняя активность – способность вещества стимулировать рецепторы.

Полные агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Внутренняя активность антагонистов нулевая.

Частичные агонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но не обладающие максимальной внутренней активностью (внутренняя активность меньше максимальной).

Агонисты-антагонисты - стимулируют одни и блокируют другие подтипы рецепторов данного вида (например опиоидные рецепторы).

Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов.

Пример частичных агонистов :

β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

Факторы влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:

Свойства вещества:

· структура

· физико-химические свойства

· доза или концентрация

Для удобства подсчета ЭД 50 шкалу абсцисс можно сделать логарифмической (см. выше)

Фармакодинамика I Фармакодина́мика (греч. pharmakon + dynamikos сильный)

раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем обусловлено прямым или косвенным действием веществ на биохимические субстраты, которые опосредуют те или иные функции органов. Большинство лекарственных веществ взаимодействует с функционально значимыми макромолекулами или их фрагментами, которые обозначают как специфические . Специфические рецепторы могут находиться в клеточной мембране ( , адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, ГАМК-рецепторы, бензодиазепиновые рецепторы и др.), в цитоплазме клеток (рецепторы стероидных гормонов), клеточных ядрах (рецепторы ряда противоопухолевых средств). Кроме того, в качестве специфических рецепторов рассматриваются активные центры ряда ферментов (ацетилхолинэстеразы, моноаминоксидазы и др.). Некоторые специфические рецепторы (например, н-холинорецепторы скелетных мышц) выделены в изолированном виде и установлено их химическое строение. Структура многих специфических рецепторов неизвестна и о их существовании судят по косвенным показателям.

Способность лекарственных веществ вследствие их взаимодействия со специфическими рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции обозначают как их внутреннюю . Максимальный эффект может быть достигнут при «оккупации» веществом лишь части специфических рецепторов.

Специфические рецепторы могут иметь одни и те же или разные места связывания для агонистов и антагонистов. В случае, когда места связывания агониста и антагониста одни и те же и блокирующее действие антагониста полностью устраняется при повышении количества агониста, этих веществ называют конкурентным. При различии мест связывания агониста и антагониста их взаимодействие определяют как неконкурентный антагонизм.

Стимулируя специфические рецепторы, агонисты вызывают изменения функций органов и систем (например, изменяют силу и частоту сокращений сердца, тонус гладких мышц внутренних органов, секрецию желез и т.д.) Такие изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Фармакологические эффекты антагонистов определяются тем, что они препятствуют действию эндогенных или вводимых в агонистов специфических рецепторов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию их агониста ацетилхолина). В связи с этим выраженность фармакологических эффектов антагонистов зависит величины эффектов агонистов, действие которых антагонисты устраняют.

В отдельных случаях фармакологические эффекты лекарственных веществ не связаны с их влиянием на какие-либо специфические рецепторы. Так, осмотические (маннит и др.) не влияют на специфические рецепторы почек. Их действие определяется повышением осмотического давления фильтрата в почечных канальцах, в связи с чем нарушается воды. По-видимому, нет специфических рецепторов для ингаляционных средств для наркоза, спирта этилового; их фармакологические эффекты связаны с аккумуляцией этих веществ в клеточных мембранах и нарушением функции мембран.

К фармакодинамике относят также виды действия лекарственных средств. Различают местное, резорбтивное и рефлекторное действие, главное и побочное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действие. Под местным подразумевают действие, развивающееся в месте введения лекарственного вещества. Местное действие характерно для местноанестезирующих и вяжущих средств. Резорбтивным обозначают такое действие лекарственных веществ, которое развивается после их всасывания (резорбции) и попадания в общий . Рефлекторное действие развивается в результате влияния веществ на экстеро- и интерорецепторы, что приводит к изменениям возбудимости соответствующих нервных центров и функций каких-либо внутренних органов. Рефлекторное действие может проявляться, например, при применении раздражающих средств.

Главным (основным) называют действие веществ, которое используется в лечебных или профилактических целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть побочным). Нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называют побочным. Примером прямого действия может быть эффект сердечных гликозидов на , а возникающее при этом увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек, расценивают как косвенное действие препаратов данной группы. Большинство лекарственных средств действует обратимо, однако возможно и необратимое действие, например ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями.

При повторных введениях эффект лекарственного вещества может усиливаться или ослабляться. Усиление эффекта при этом может быть связано с материальной или функциональной кумуляцией вещества. Снижение величины фармакологического эффекта вещества при его повторных введениях обозначают термином « ». Термин « » чаще используют для обозначения привыкания к токсическому. действию веществ (см. Привыкание к лекарственным средствам). Быстрое развитие привыкания (в течение нескольких часов) обозначают термином « ». При повторных введениях лекарственных средств к ним может развиться Лекарственная зависимость .

Фармакодинамика лекарственных веществ может изменяться при их совместном применении. Одновременно назначенные два лекарственных средства могут усиливать () или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: аддитивное действие (простое суммирование эффектов), (значительное усиление эффектов), прямой синергизм, косвенный синергизм. также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием двух веществ, обозначают как антидотизм, а вещества, ослабляющие по такому принципу действие других веществ, - антидотами.

На Ф. лекарственных веществ могут оказывать влияние , возраст, функциональные и патологические состояния, а также генетические особенности организма. Так, мужчины более устойчивы к токсическому действию веществ, которые инактивируются микросомальными ферментами печени. Это связано с тем, что андрогены стимулируют активность указанных ферментов. микросомальных ферментов несовершенна у новорожденных и в значительной степени утрачивает свою активность в пожилом возрасте. Поэтому новорожденные и лица пожилого возраста более чувствительны к действию многих лекарственных средств по сравнению с людьми среднего возраста. , стимулирующие какие-либо функции, более эффективны на фоне их угнетения, например стимуляторы ц.н.с. более эффективны на фоне угнетения ц.н.с., гормональные препараты более эффективны на фоне угнетения продукции соответствующих гормонов. Наоборот, вещества угнетающего действия более эффективны на фоне активации соответствующих функций. Некоторые лекарственные препараты ( , антидепрессанты и др.) оказывают терапевтическое действие только в условиях патологии. Генетически обусловленные энзимопатии могут быть причиной необычных реакций на (Идиосинкразия).

II Фармакодина́мика (Фармако- + греч. dynamikos имеющий силу, действующий)

раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом, а также механизмы его действия.

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Синонимы :

Смотреть что такое "Фармакодинамика" в других словарях:

Фармакодинамика … Орфографический словарь-справочник

- (греч., от pharmakon лекарство, и dynamis сила). Учение о силе лекарственных средств. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910. ФАРМАКОДИНАМИКА греч., от pharmakon, лекарство, и dynamis, сила. Учение о силе… … Словарь иностранных слов русского языка

- (от греч. pharmakon лекарство и dynamis сила), раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом, а также механизм его действия. Фармакодинамика токсических веществ носит название токсикодинамики.… … Экологический словарь

фармакодинамика - – раздел фармацевтической химии, задачей которого является изучение метаболизма лекарственных препаратов … Краткий словарь биохимических терминов

ФАРМАКОДИНАМИКА - (pharmacodynamics) изучение механизмов действия лекарственных препаратов на клетки организма. Фармакодинамика включает в себя изучение таких факторов, как связывание лекарственных веществ с клетками, их усвоение в организме и их внутриклеточный… … Толковый словарь по медицине

- (фармако + греч. dynamikos имеющий силу, действующий) раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом, а также механизмы его действия … Большой медицинский словарь

- … Словарь синонимов