Холиномиметические средства. Классификация
Препараты этой группы осуществляют возбуждающее действие на различные виды холинорецепторов.
Фармакомаркетинг
Классификация и препараты
В зависимости от того, на какой вид холинорецепторов проявляется действие, все холиномимегикы делятся на:
М-холиномиметики;
Н-холиномиметики;
М-Н-холиномиметики;
Рис. 14
механизм действия
Холинорецепторы - это генетически детерминированы мобильные липопротеидные, белковые или гликопротеидный молекулы. Холинорецепторы постоянно разрушаются и вновь ресинтезуються. Длительность существования холинорецептора составляет около семи дней. Кроме двух основных типов, мускаринового и никотинового, существует несколько их подтипов. Внутриклеточными посредниками (мессенджерами) в формировании реакции на возбуждение холинорецептора является цГМФ, Са 2+ , Na + , К + . Они тесно связаны с аденилатциклазы, кальциевыми, натриевыми или калиевыми каналами.
М-хопиномиметикы возбуждают М-холинорецепторы; Н хопиномиметикы - Н-холинорецепторы, тогда как М-Н-хапиномиметикы возбуждают как М, так и Н-холинорецепторы. В сократительной механизме гладкомышечных волокон при возбуждении холинорецепторов играет роль активация связанного внутриклеточного Са 2+ , мембранной гуанилатциклазы и рост количества внутриклеточного медиатора - циклического 3,5 гуанозинмонофосфата (цГМФ).
Рис. 15
Холинорецептор действует по механизму увеличения концентрации цГМФ (циклического гуанидинмонофосфата).
При возбуждении холинорецептора он связывается с G - белком, который состоит из 3 субъединиц (α, β, γ).
Освобождается а - субъединица, которая активирует гуанилатциклаза (ГЦ). ГЦ расщепляет гуанидинтрифосфат (ГТФ) в цГМФ.
Фармакологические
Рис. 16
При введении их в организме преобладают эффект, связанный с возбуждением парасимпатических нервов. Наибольший практический интерес вызывает действие М-ходиномиметикив на глаз. Вследствие местного действия на глаз они снижают внуг- ришньоочний давление, вызывают миоз и спазм аккомодации. (Рис. I).
Механизм этих изменений заключается в возбуждении хопиио- рецепторов и сокращении внутренних мышц глаза, которые получают парасимпатическую иннервацию. Так, за счет сокращения мышцы радужки сужается зрачок (миоз). Отток жидкости из передней камеры улучшается благодаря открытию фонтанов пространства, который лежит в основе радужки и шлейового канала.
Рис. 17
Внутреннее давление глаза снижается сильно и надолго. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается его утолщением и перемещением брюшка мышцы (к которому прикрепляется Цинов связи) ближе к хрусталика. Вследствие расслабления Цинов связи капсула хрусталика не растягивается, и он в силу своей эластичности приобретает более выпуклой формы. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации).
В результате резорбтивного действия холиномиметикив наблюдается бронхоспазм, брадикардия (даже может быть остановка сердца), повышение тонуса непосмугованих мышц желудочно-кишечного тракта, матки, желчного и мочевого пузыря, повышается секреция слюнных, бронхиальных, желудочно-кишечных и потовых желез.
Ацетилхолин выполняет также метаболическую функцию как местный гормон, например, в неиннервованих структурах плаценты и в ресничных эпителиоцитах.
Таким образом, М-холиномиметики повышают тонус кишечника, мышцы мочевого пузыря, матки, бронхов, снижают внутриглазное давление, расширяют периферические сосуды.
Н-холиномиметики рефлекторно стимулируют центр дыхания. Возникает тахикардия и артериальная гипертензия как признаки возбуждения ацетилхолином Н-холинорецепторов симпатических узлов, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и хеморецепторов сонного клубочка.
Показания к применению и взаимозаменяемость
При глаукоме применяют карбахолин и все М-холиномиметики (местное действие).
При атонии кишечника, мочевого пузыря принимают М-Н-холиномиметики, ацекпидин.
При рефлекторной остановке дыхания применяются Н-хопиномиметикы.
При слабости родовой деятельности назначают ацеклидин.
При эндартериите иногда используют ацетилхолин.
Для рентгенодиагностики заболеваний желудка, кишечника применяют ацеклидин, ацетилхолин.
Побочное действие
При больших дозах холиномиметикив могут наблюдаться брадикардия, снижение артериального давления, усиление саливации, бронхоспазм.
При применении карбахолин иногда появляется жажда, слюнотечение, тошнота.
При введении раствора ацеклидина в конъюнктивальный мешок может появиться небольшое раздражение конъюнктивы.
Противопоказания
М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, при тяжелых заболеваниях сердца, беременности, эпилепсии, гиперкинезах.
Фармакобезпека
Холиномиметики несовместимы с антипаркинсоническими, противосудорожным, антидепрессантами, антиаритмическими, нейролептиками, антигистаминными, β-адреноблокаторами, глюкокортикостероидами, аминогликоз идамы, местными анестетиками.
Ацетилхолин несовместим с мезатоном.
Введение в вену ацетилхолина невозможно потому, что может быть резкое снижение артериального давления и остановка сердца.
Сравнительная характеристика препаратов
М-Н-ходиномшетикы
Ацетилхолин не устойчив и быстро омилюегься в тканях благодаря действию холинэстеразы. Его быстрое разрушение имеет важное физиологическое значение, поскольку этим обеспечивается гибкость нервной регуляции функций органов.
Как лекарственное средство ацетилхолин широкого применения не имеет. При приеме внутрь препарат неэффективен из-за того, что быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой. При введении парентерально дает быстрый, резкий, но непродолжительный эффект. Как и другие четвертичные соединения, ацетилхолин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС. Иногда пользуются ацетилхолином как сосудорасширяющим средством при спазмах периферических сосудов.
Карбахолин по химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолина, но более активен и проявляет более длительное действие, поскольку не гидролизуется холинэстеразой. Устойчивость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приема внутрь.
М-холиномиметики
Пилокарпин - алкалоид получаемый из Pilocarpus laborandi, что растет в Бразилии. Используется только местное действие - при глаукоме.
Ацеклидин стимулирует преимущественно М-холинорецепторы кишечника, мочевого пузыря, матки. Миоз и снижение внутриглазного давления выражены больше, чем после введения пилокарпина. В хирургической и акушерско-гинекологической практике используют для предупреждения и устранения послеоперационной атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, при понижении тонуса и субинволюции матки, для остановки кровоизлияний в послеродовой период. Ацеклидин - ценный фармакологическое средство для рентгенологического исследования пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Н-халинамиметикы
Лобелин и цититон по механизму действия относятся к этой группе, а по фармакодинамики к рефлекторным дыхательных аналептиков.
Практически не используется только их способность возбуждать Н холинорецепторы каротидных синусов и таким образом рефлекторно стимулировать робоиу дыхательного центра. Сгимулювальний эффект их очень сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном введении). Основными показаниями к применению лобелину и цититон является отравление углерода оксидом, морфином, асфиксия новорожденных.
перечень препаратов
М-, Н-холиномиметики
I. М-, Н-холиномиметически средства
Ацетилхолин
Карбохолин
II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ)
а) обратимого действия
Прозерин - галантамин
Физостигмин - оксазил
Эдрофоний - пиридостигмин
б) необратимого действия
Фосфакол - армин
Инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)
Фунгициды (пестициды, дефолианты)
Боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)
III. М-холиномиметики
Пилокарпин
Ацеклидин
Мускарин
IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) несе
лективные
Атропин - скополамин
Платифиллин - метацин
б) селективные (М-один - холиноблокаторы)
Пирензипин (гастроцепин)
V. Н-холиномиметики
Цититон
Лобелин
Никотин
VI. Н-холиноблокаторы
а) ганглиоблокаторы
Бензогексоний - пирилен
Гигроний - арфонад
Пентамин
б) миорелаксанты
Тубокурарин - панкуроний
Анатруксоний - дитилин
Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.
В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.
Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная - 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - aмп. - по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% - глазная мазь.
Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.
Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.
АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ ИЛИ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).
Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).
Разберем препарат Cytitonum (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.
Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.
Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.
Есть аналогичный препарат - ЛОБЕЛИН (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и цититона, однако несколько слабее последнего.
Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил"). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.
Классификация : М-ХМПилокарпина гидрохлорид, Ацеклидин
Н-ХМДыхательные аналептики:Лобелина гидрохлорид,Цититон
Для лечения никотин.зависимости:Анабазина хлорид, Табекс
М и Н -ХМАцетилхолин, Карбахолин
Механизм д-я: Холинергические средства по структуре или пространственному расположению частей молекулы в разной степени похожи на молекулу АХ. Поэтому они могут взаимодействовать либо с холинорецепторами, либо с окружающими их частями клеточной мембраны, либо с ферментами (преимущественно с холинорецепторами).
М-холиномиметики: Стимулируют М-холинорецепторы.Имитируют раздражение парасимпатических нервов. Влияние на сердце: замедляется работа сердцавозбуждаются холинорецепторы сосудов скелетных мышц (расширение сосудов)секреция клетками эндотелия сосудов миорелаксирующего фактораэто приводит к гипотонииУрежение ЧСС до остановки. Замедление проводимости до А-В блока. При внутривенном введении М-хм возможна внезапная остановка сердца.Влияние на жкт: Повышают тонус и возбуждают перистальтику кишечника, одновременно расслабляют сфинктеры пищеварительного канала. Устраняется атония кишечника.Влияние на мочевой пузырь: Увеличение тонуса и сократительной активности мышц мочевого пузыря. Расслабление сфинктера.Влияние на глаза: Вызывают сужение зрачков (миоз). Снижают внутриглазное давление. Вызывают спазм аккомодации.Сокращение круговой мышцы глаза (цилиарной) сопровождается утолщением мышцы и перемещением места, где крепится циннова связка, ближе к хрусталику. Хрусталик приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение.На бронхи: СпазмНа железы: Усиление секреции.На желчный пузырь: Увеличение тонуса.
Показания: 1. Глаукома. Пилокарпина гидрохлорид.2-4 раза в сутки 1-5% раствор капли, мазь.глазные пленки на ночь за нижнее веко. Действие ацеклидина более кратковременное.
2. Атонии и парезы кишечника и мочевого пузыря.Применяют ацеклидин. Меньше побочных эффектов.Подкожно по 1-2 мл 0,2% раствор, при необходимости - повторно
Через 30 минут.
Противопоказания: Бронхоспазм, понижение АД, тяжелые заболевания сердца, беременность, эпилепсия. Эти эффекты предупреждаются или снимаются атропином.
N-холиномиметики : Двухфазное действие на Н-холинорецепторы:1-я - возбуждение2-я – угнетение
Стимуляторы дыхания: Вводятся только внутривенно. Эффекты :
Способны возбуждать хеморецепторы сосудов вследствие чего -1.Стимуляция дыхания рефлекторного типа. Эффект сильный, но кратковременный (2-5 минут при вв введении).При вв введении для активации дыхательного центра нужны минимальные дозы. при подкожном или вм - дозировку увеличивают в 10-20 раз. При этих способах введения хорошо проникают в ЦНС, вызывают рвоту, судороги, активацию вагусного центра с возможной остановкой сердца.2.Стимуляция сердечно-сосудистой деятельности.Применение : ограничено. При шоке, асфиксии новорожденных. При остановке дыхания (травмы) При коллаптоидных состояниях.При инфекционных заболеваниях с угнетением дыхания и кроветворения. Противопоказания : Гипертония, кровотечения, отек легких.СРАВНИТЕЛЬНАЯПрепараты: ЦИТИТОН. Это 0,15% раствор алкалоида цитизина. Рефлекторно возбуждает дыхание.Одновременно повышает артериальное давление, что отличает его от лобелина.
ЦИТИЗИН входит в состав таблеток «Табекс», облегчают отвыкание от курения. ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД. Возбуждает центр блуждающего нерва, что приводит к понижению АД.
Для лучения никот. зависимости: По схеме, с постепенным уменьшением дозы.АНАБАЗИН - таблетки внутрь или под язык, буккальные пленки, жевательная резинка. ТАБЕКС -(содержит алкалоид цитизин) ЛОБЕСИЛ - содержит алкалоид лобелии)
НИКОРЕТТЕ -(содержит никотин)ингалятор в форме мундштука с учётом поведенческих аспектов зависимости, жевательная резинка, пластырь, назальный спрей, мини-таблетка. До полного отказа от курения требуется 3 месяца с постепенным снижением дозы.
M,N-холиномиметики: Преобладает факт активации М-холинорецепторов.АЦЕТИЛХОЛИН-хлорид. Применяется редко.внутрь неэффективен.
Вводят подкожно и внутримышечно- быстрый, резкий, непродолжительный эффект. Внутривенно нельзя из-за резкого понижения АД и остановки сердца.
Применение: При спазмах периферических сосудов (эндартериит). При спазмах артерий сетчатки.КАРБАХОЛИН.Более активен. Действует дольше.Внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно (с осторожностью).Применение: Эндартериит.
Местно в виде глазных капель при глаукоме.
Холиномиметики - это средства, которые увеличивают возбуждение в районе окончаний холинергического нерва.
Классификация
Подразделяются на прямые холиномиметики, которые вызывают возбуждение холинорецепторов, и на антихолинэстеразные непрямые элементы, инактивирующие холинестеразу. Прямой тип принято дополнительно разделять на М- и Н-холиномиметики в фармакологии.
М-холиномиметики способны возбуждать преимущественно центровые межнейронные синапсы либо периферические нервно-эффекторные районы исполнительных органов. В них наблюдается содержание М-холинорецепторов. К таковым относят «Пилокарпин» и «Ацеклидин».
Н-холиномиметики - это средства, которые вызывают возбуждение Н-холинорецепторов. Они считаются иннервированными нейронами. При этом их тела размещаются в центральной а кроме того, в симпатических и парасимпатических узлах. Также они находятся в мозговом веществе надпочечников и в зонекаротидном клубочке. К ним относят препараты «Цититон» наряду с «Лобелином». К М- и Н-холиномиметикам, которые возбуждают холинорецепторы, относится «Карбахолин».
Применение холиномиметиков рассмотрим в данной статье.
Принцип действия
Антихолинэстеразные препараты блокируют абсолютно все активные каталитические районы ацетилхолинэстеразы. Подобные процессы приводят к накоплению ацетилхолина в области синаптической щели. В рамках классификации процессов по механизму воздействия происходит разделение на такие группы, как необратимое и оборотное влияние.
При введении прямого типа холиномиметиков в организме могут значительно преобладать эффекты, связанные с возбуждением нервов парасимпатического типа. К примеру, это будет выражаться в виде замедления сердечного ритма, уменьшения интенсивности сокращений сердца.
Изменения
Кроме того, происходят следующие изменения:
- Снижается внутриглазное давление.
- Происходят спазмы аккомодации.
- Сужаются зрачки.
- Усиливается перистальтика кишечника.
- Повышается тонус всех внутренних органов, особенно улучшается состояние гладких мышц.
- Усиливается мочевыделение.
- Расширяются сосуды.
- Происходит снижение артериального давления наряду с расслаблением сфинктеров.
Таким образом, они являются средствами, ускоряющими механизм воздействия холинергических нервов.
Холиномиметики - это вещества, которые имитируют воздействие ацетилхолина и оказывают на работу того или иного органа влияние, подобное раздражению холинэргических нервов. Некоторые холиномиметические средства, к примеру никотиномиметические вещества, могут оказывать воздействие преимущественно на чувствительные к никотину холинорецепторы. К ним следует отнести следующие компоненты: никотин, анабазин, лобелии, цитизин и субехолин. Что касается мускариночувствительных холинорецепторов, то на них действуют такие вещества, как мускарин, ареколин, пилокарпин, бензамон, ацеклидин и карбахолин. Эффекты холиномиметиков уникальны.
Механизм воздействия их идентичен механизму работы ацетилхолина, который выделяется в окончаниях холинэргических нервов. Также он может быть введен извне. Подобно ацетилхолину, эти средства обладают положительно заряженным атомом азота в своей молекуле.
Подробнее механизм действия холиномиметиков рассмотрим по каждому виду.
Н-холиномиметики
Н-холиномиметиками считаются вещества, возбуждающие н-холинорецепторы. Такие элементы еще называют чувствительными к никотину рецепторами. Н-холинорецепторы связаны с каналами клеточных мембран. При возбуждении Н-холинорецепторов каналы открываются и происходит вхождение в деполяризацию мембраны, что вызывает энергетический эффект. Холиномиметики в фармакологии применяются с давних времен.
Н-холинорецепторы преобладают в нейронах парасимпатических и симпатических ганглиев, а также в хромаффинных клетках мозгового компонента надпочечников и в районе каротидных клубков. Помимо этого, Н-холинорецепторы могут быть обнаружены в центральной нервной системе, в особенности в клетках, которые оказывают тормозное воздействие на мотонейроны спин-ного мозга.
Н-холинорецепторы локализуются в нервно-мышечных синап-сах, то есть в области концевых пластинок скелетных мышц. В случае их стимуляции может происходить сокращение скелетных структур.
М-холиномиметики
Препараты рассмотрим ниже. М-холиномиметические вещества могут усиливать секрецию потовых, пищеварительных, а также бронхиальных желез. Кроме того, благодаря их воздействию наблюдаются следующие реакции организма:
Стоит отметить, что М-холиномиметические средства используются преимущественно для лечения глаукомы. Сужение зрачков, которое вызывается этими компонентами, ведет к понижению внутриглазного давления. Каков же механизм холиномиметиков?
Эффекты веществ, которые возбуждают М- и Н-холинорецепторы, схожи в основном с воздействием М-холиномиметических препаратов. Это осуществляется благодаря возбуждению Н-холинорецепторов. Среди веществ, которые относятся к М- и Н-холиномиметикам, широкое лечебное использование находят исключительно антихолинэстеразные средства.
Механизм действия М-холиномиметиков интересует многих.
Отравление препаратами
Отравление этими средствами может сопровождаться следующими реакциями организма:
- Происходит резкое увеличение секреции слюны, а также пота.
- Понос.
- Сужение зрачков.
- Замедление пульса. Следует отметить, что в случае отравления антихолинэстеразными препаратами пульс, наоборот, учащается.
- Падение артериального давления.
- Астматическое дыхание.
Лечение отравлений в данной ситуации необходимо сводить к тому, чтобы ввести пациенту «Атропин» или другие холинолитические средства.
Применение
Холиномиметики - это вещества, которые возбуждают холинорецепторы. Они, как правило, применяются в глазной медицине в качестве миотического средства, способного понижать внутриглазное давление. В рамках этого преимущественным использованием обладают третичные амины, хорошо всасывающиеся конъюнктивой, в особенности это такие лекарственные препараты, как «Пилокарпин» и «Ацеклидин».
Чем объяснить сужение зрачков
Сужение зрачков под воздействием М-холиномиметиков можно объяснить сокращением круговых мышц радужки, которая получает холинергическую иннервацию, предоставляемую ей Данная круговая мышца содержит М-холинорецепторы. Параллельно благодаря процессу сокращения ресничной мышцы, которая обладает подобной иннервацией, происходят спазмы аккомодации, то есть установка на ближнее видение кривизны хрусталика.
Понижение внутриглазного давления
Наряду с сужением зрачка М-холиномиметики в рамках своего воздействия на глаз могут вызывать еще один весьма важный клинический эффект, а именно происходит понижение внутриглазного давления. Именно этот процесс и используется для лечения глаукомы.
Подобный эффект можно объяснить тем, что во время сужения зрачка утолщается радужка, благодаря чему происходит расширение лимфатических щелей, расположенных в углу передней камеры зрительного органа. Благодаря этому происходит увеличение оттока жидкости из внутренних районов глаза, что, собственно, и вызывает снижение внутриглазного давления. Правда, подобный механизм не считается единственной причиной снижения внутриглазного давления, который вызывается М-холиномиметиками, ввиду того, что отсутствует строгая корреляции между провоцируемыми ими миотическими эффектами и снижением внутриглазного давления.
Миотическое воздействие
Миотическое воздействие М-холиномиметиков при условии чередования их с мидриатическими препаратами можно использовать также для разрывания спаек, которые препятствуют регуляции ширины зрачков. Резорбтивное воздействие веществ, которые возбуждают М-холинорецепторы, используется при атонии кишечника и мочевого пузыря.
Для того чтобы избежать напрасного процесса возбуждения ганглиев, предпочтительно избирательно применять действующие М-холиномиметики, такие, как «Мехолин» либо «Бетанехол». Их вводят подкожно для того, чтобы обеспечить быстрое воздействие, а также точность дозировки. Учитывая то, что данный путь не связан с всасыванием посредством слизистой, подкожно вводят растворы четвертичных аминов, среди которых «Карбахолин», «Мехолин» или «Бетанехол». Действие холиномиметиков до конца не изучено.
Компоненты, блокирующие холинорецепторы, и их применение
Вещества, которые блокируют М-холинорецепторы, обладают более широким лечебным применением по сравнению с М-холиномиметиками. В клинике болезней зрительных органов избирательно влияющие М-холинолитики используют для расширения зрачков, что вызывает расслабление круговых мышц радужки. Также они используются для временного характера, в рамках которого происходит расслабление ресничных мышцы. Чаще всего в подобных целях используют раствор «Атропина» в форме глазных капель. Препараты холиномиметики представлены ниже.
Расслабление круговых и ресничных мышц радужки создает полный покой внутриглазного состояния, что используют при воспалительных процессах, а кроме того, при глазных травмах. Вызываемое М-холинолитиками расширение зрачков наряду с параличом аккомодации используют также в рамках исследования преломляющей В этих целях вместо «Атропина» предпочитают применять кратковременно действующие М-холинолитики, обычно ими служат такие препараты, как «Амизил», «Гоматропин», «Эуфталмин» и «Метамизил». Их растворы назначаются в форме глазных капель.
Где применяют «Атропин»
Основным назначением к резорбтивному использованию избирательных М-холинолитиков служат спазмы гладкомышечных органов. Такими органами являются желудок, кишечник, желчные каналы и тому подобное. Для этого используют непосредственно «Атропин», а также растения, которые его содержат, например, красавка и другие. Кроме того, могут подойти многочисленные синтетические М-холинолитики.
Важным основанием для употребления М-холинолитиков служит их центральное воздействие. К избирательным М-холинолитикам с центральным воздействием относят такие препараты, как «Амизил», «Бензацин», «Метамизил» и другие эфиры аминоспиртов, которые содержат третичный азот наряду с ароматическими кислотами, включающими в себя гидроксил. В рамках блокирования центральных М-холинорецепторов, они потенцируют воздействие снотворных, а также наркотических и анальгетических препаратов, предупреждая перевозбуждение гипоталамических центров, которые заведуют гипофизарно-адреналовой системой.
Заключение
Таким образом, холиномиметические средства являют собой вещества, способные возбуждать холинорецепторы, то есть биохимические системы организма. Они не могут быть однородными. Они избирательно чувствительные к никотину и находятся в ганглиях симпатических, а, кроме того, парасимпатических нервов. Также их можно наблюдать в мозговом веществе надпочечников наряду с каротидными клубками и в окончаниях двигательных элементов центральной нервной системы. Холинорецепторы могут также проявлять избирательную чувствительность к алкалоиду мускарину.
Нами рассмотрена классификация холиномиметиков.
Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи- норецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Нн) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Нм), различающиеся по локализации (см. табл. 8.1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.
Вещества, которые избирательно блокируют Нн-холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганг- лиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Нм-холинорецеп- торы скелетных мышц - курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).
Классификация холиномиметиков
М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.
Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии.
М, Н-холиномиметики: ацетил холин, карбахолин.
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М2-, М3-, М4-, М5-). Наиболее хорошо изучены М,-, М2- и М3-холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М2-холинорецепторы мембран кардио-
Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
М-холинорецепторы
|
м, |
ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка |
Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка |
|
м2 |
Сердце Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон |
Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий Снижение высвобождения ацетилхолина |
|
м3 (иннер |
Круговая мышца радужной оболочки |
Сокращение, сужение зрачков |
|
вируе |
Цилиарная (ресничная) мышца |
Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанав |
|
мые) |
глаза Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы) |
ливается на ближнюю точку видения) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря Повышение секреции |
|
м3 |
Эндотелиальные клетки крове |
Выделение эндотелиального релаксирующего |
|
(неин- нервиру- емые) |
носных сосудов |
фактора (N0), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов |
Н-холинорецепторы
миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате меньше Са2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,
к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).
М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино- зитол-1,4,5-трифосфат (1Р3), который способствует высвобождению Са2+из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси- наптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.
М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино- рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.
Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп- торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
Четвертичные аммониевые соединения Третичные аммониевые соединения
О /СН3
сн3- С - о- сн2- сн2- N - СН3 ХНз
Ацетилхолин
Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna- tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.
Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), которая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).
Спазм аккомодации НОРМА Паралич аккомодации
Рис. 8.2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости).
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и закрытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).
В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1 - 2 раза в сутки).
Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо- линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с а-субъе- диницами происходит открытие Ыа+-канала. Ионы Na+ входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.
Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген
ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хронический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.
Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).
М, Нgt;холиномиметики
Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холи- норецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального давления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхоли- на на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин является четвертичным аммониевым соединением и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС.
В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие (несколько минут). По этой причине ацетилхолин почти не используют в качестве лекарственного средства. В основном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.
Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахол а в виде глазных капель изредка используют при глаукоме. amp;
- Антихолинэстеразные средства
При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии (и снижению сердечного выброса), повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся в основном не- иннервируемые (внесинаптические) М-холинорецепторы. Артериальное давление снижается гораздо в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения сердечного выброса).
При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц.
Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэсте- разных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии и повышению артериального давления.
Антихолинэстеразные средства, проникающие через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
а) Антихолинэстеразные средства обратимого действия
Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат), неостигмина метилсульфат (Прозерин), пиридостигмина бромид (Калимин), дистигмина бромид (Убретид), ривастигмин (Экселон), галанта- мина гидробромид (Нивалин), донепезила гидрохлорид, эдро- фоний (Тензилон).
Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра - анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы - с эстеразным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и восстановление активности ацетилхо- линэстеразы происходит очень быстро (весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек).
Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмин, пиридос- тигмин, дистигмин, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карба- миновой кислоты (карбаматами). Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно сбйзанной с карбамоильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. В основном препараты этой группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и таким образом препятствуют его взаимодействию с ацетил холином. Так, эдрофоний связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5-10 мин, поэтому эдрофоний оказывает кратковременное антихолинэстеразное действие. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Кроме того, донепезил и галантамин в отличие от эд- рофония являются третичными аминами и проникают через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга.
Неостигмин является синтетическим соединением, содержащим четвертичный атом азота, и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина прёимущественно в периферических холинергических синапсах. При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней камеры
Физостигмина салицилат
глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Неостигмин вызывает спазм аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка - хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Кроме того, из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечается облегчение нервно-мышечной передачи.
В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.
Основными показаниями к применению неостигмина являются:
- миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе - внутривенно;
- послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;
- в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервно-мышечного блока вводят внутривенно;
- при глаукоме (применяют редко).
Пиридостигмин действует подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). Применяется при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, препарат назначают внутрь и парентерально. Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении - амбенония хлорид (оксазил), оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, назначают внутрь. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.
ьДистигмин также является четвертичным аммониевым основанием и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, реже - при лечении миастении. Действует более продолжительно, чем неостигмин (до 20 ч). Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.
Эдрофоний - короткодействующий препарат (продолжительность действия 5-15 мин), является четвертичным амином и оказывает в основном периферическое действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно. Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является Признаком заболевания. Эдрофоний также используют для диагностики холинергического криза, вызванного передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств вместо ожидаемого улучшения состояния отмечается мышечная слабость, связанная с чрезмерной деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует передаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный блок). В такой ситуации введение эдрофония не вызывает повышения тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость. Эдрофоний применяют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.
Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, который стали применять в медицинской практике. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином, он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и может использоваться как антидот при отравлении центрально действующими холиноблокаторами (например, атропином). Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости.
Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофи
ей нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холинергических нейронов. При этом отмечается снижение концентрации ацетилхо- лина в тканях мозга, что послужило основанием для использования антихолинэ- стеразных средств.
Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяется по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат т а к р и н, ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезным из которых является нарушение функции печени.
Донепезил, галантамин и новый препарат ривастигмин имеют определенные преимущества. Эти вещества в меньшей степени ингибируют аце- тилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов;. Кроме того, они не обладают характерной для такрина гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки). Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Среди побочнШх эффектов отмечается тошнота, рвота, диарея, бессонница.
Галантамин, кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например, при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. Кроме того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курарегГО- добных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внутривенно.
При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют М-холиноблокаторы (например, атропин).
б) Аитихолииэстеразные средства необратимого действия. К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.
В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армии и экотиопат могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат - гидрофильное полярное соединение - плохо проникает через конъюнктиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия - около 4 сут. В отличие от других ФОС устойчив в водном растворе.
В основном ФОС используются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются боевыми отравляющими веществами (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко являются причиной отравлений.
При острых отравлениях ФОС наблюдаются миоз (сужение зрачков), потливость, повышенная саливация, спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардия, которая сменяется тахикардией, снижение артериального давления, рвота, спастические боли в животе, диарея, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях - подергивания мышц и судороги, резкое падение артериального давления, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро промыть их 5-6% раствором натрия гидрокарбоната, а при введен
