Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, характеризующаяся внутрисосудистым комплементзависимым гемолизом и пароксизмальной ночной гсмоглобинурией. Заболевание встречается с частотой 2 случая на 1 млн. человек.

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона эритроцитов, имеющих мембранные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым гемолизом.

В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительности к комплемент-обусловленному лизису. Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая - характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3-5 раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к комплемент-зависимому лизису превышает нормальную в 15-25 раз.

Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% - I и II популяций, у 10% - представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных - II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальнои ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с нормальной, популяция эритроцитов с чрезвычайно высокой чувствительностью к комплементу.

Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет третий компонент комплемента С3b, который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в 6 раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов.

В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритроцитов патологического клона к комплементу обусловлена структурными и биохимическими дефектами эритроцитарной мембраны. Установлено наличие следующих мембранных дефектов:

Снижение активности ацетилхолинэстеразы;

Дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влиянием ускоряющего фактора активируется С3-конвертаза и ускоряется превращение С1 в С3b компонент комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование С3b-компонента комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологическом клоне эритроцитов отмечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита С3b -компонента комплемента,

Дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мембранный белок, ингибирующий образование мембранного атакующего комплекса комплемента (С3b-С9). Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе пароксизмальнои гемоглобинурии;

Качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с С3b-компонентом комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в этом белке уменьшается количество сиаловых кислот и нарушается чувствительность к протеолизу. Указанные изменения нарушают взаимоотношения между С3b и аномальным гли-кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности С3b-конвертазы и увеличивает связь С3b-компонента комплемента с эритроцитами;

Отсутствие рестриктивного гомологичного фактора (С8-связывающего белка); этот протеин связывается с С8-компонентом комплемента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементарной чувствительности, что уменьшает комплементобусловленный лизис эритроцитов. Гомологичный рестриктивный фактор отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции.

В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритроцитов патологического клона - нарушение продукции гликанфосфатидилинозитола. Именно благодаря гликанфосфатидилинозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците гликанфосфатидилинозитола связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом.

Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также активация перекисного окисления липидов в эритроцитарной мембране с накоплением перекисных соединений.

Установлено, что при пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но гранулоциты и тромбоциты.

Предполагается, что существует две популяции нейтрофилов - нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряющий фактор; ацетилхолинэстеразы; щелочной фосфатазы; мембранного ингибитора реактивного лизиса). Это делает гранулоциты гиперчувствительными к комплементзависимому лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противоположность гранулоцитам, лимфоциты не подвержены комплемент-зависимому лизису.

На мембране 85-90% тромбоцитов больных пароксизмальной ночной гсмоглобинурией отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор. Наряду с этим лишь у половины больных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в норме, количество С3-компонента комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высвобождением фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фиксация С3-компонента комплемента на тромбоцитах стимулирует агрегацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов.

Эти данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов - нормальной и патологической.

Таким образом, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появляются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки.

Клиническая картина

Заболевание развивается у детей редко. Оно обычно начинается постепенно, а иногда остро с возникновением гемолитического криза. В последующем болезнь характеризуется хроническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, некоторых лекарственных средств (аспирин, хинидин, препараты железа) и даже в раде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердцебиения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемолитического криза - боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация боли), в поясничной области, выделение мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обусловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью окончательно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией пропердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре больных обращает на себя внимание желтушность склер и кожи, небольшая пастозность лица.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется волнообразным течением, периоды умеренного гемолиза чередуются с резким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют следующую симптоматику:

Острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мелких мезентериальных сосудов);

Боли в поясничной области;

Усиление желтушности кожи и склер;

Повышение температуры тела;

Выделение мочи черного цвета.

Падение артериального давления, в тяжелых случаях - развитие коллапса;

Преходящее увеличение селезенки, иногда печени;

Развитие «гемолитической почки» - преходящей острой анурии и азотемии (редкое осложнение гемолитического криза).

У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом.

Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и наступает состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью.

Вне гемолитического криза основными клиническими признаками заболевания являются:

Общая слабость;

Бледно-желтушная окраска кожи;

Анемия;

Повышенная наклонность к венозным и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде ретикулоцитов и эритроцитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в поясничной области, гематурией, артериальной гипертензией. Возможны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени. Тромботические осложнения могут быть причиной смерти больных;

Увеличение печени - довольно постоянный симптом пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Гепатомегалия обусловлена сосудистыми тромбозами в системе портальной вены и во внутрипеченочных венах, дистрофическими изменениями печени;

Увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда отмечаться во внекризовом состоянии в связи с тромбозом селезеночной вены или системы портальной вены. Кроме того, спленомегалия может быть связана с развитием гемосидероза;

Синдром миокардиодистрофии, проявляющийся одышкой и сердцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (снижение амплитуды зубца Т в нескольких отведениях);

Частое развитие инфекционно-воспалительных процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов.

Течение болезни Маркиафавы-Микели различное у разных больных. Наиболее характерно кризовое течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболевания, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия. У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемолитическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в последующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности.

И. А. Кассирский отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно - длительностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления.

Диагностические критерии пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Синдром гемолитической анемии с ретикулоцитозом, небольшой неконъюгированной гипербилирубинемией без увеличения селезенки (в редких случаях бывает увеличение селезенки в связи с тромбозом в системе селезеночной и портальной вен).

Гемолитические кризы с болями в животе и поясничной области с выделением мочи черного цвета, преимущественно ночью.

Гемоглобинурия и гемосидеринурия (гемоглобинурия наблюдается во время кризов, гемосидеринурия - постоянно).

Повышенное содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна.

Венозные тромбозы.

Синдром панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) в сочетании с гемолизом при сохраненной клеточности или гиперплазии костного мозга (характерна гиперплазия красного кроветворного ростка, однако при тяжелом течении возможна гипоплазия костного мозга).

Положительные кислотный тест Хема и сахарозная проба Гартмана

Кислотная проба Хема основана на повышенной чувствительности эритроцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде. Проба заключается в том, что к сыворотке донора, сопоставимой с сывороткой больного по АВО-системе антигенов, добавляют 0,2 нормальный раствор НС1 (соотношение сыворотки и кислоты 9:1). Далее десять объемов подкисленной сыворотки смешивают с одним объемом 50% суспензии отмытых эритроцитов. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наступает гемолиз эритроцитов, в то время как нормальные эритроциты в этих же условиях не гемолизируются.

Сахарозная проба Гартмана основана на повышенной чувствительности эритроцитов больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией к комплементу в присутствии сахарозы. К эритроцитам больного добавляют свежую сыворотку донора, идентичную по группе крови больного и раствор сахарозы в кислом буфере. Эритроциты больного гемолизируются.

Болезнь Маркиафавы–Биньями – это один из видов поражения головного мозга в результате разрушительного влияния на него алкоголя, с постепенно развивающимся слабоумием (дименцией) и присутствием истерического невроза (вегетативно–соматические расстройства). Это весьма редкая болезнь с хроническим течением. Болезнь можно услышать также под именами: центральная дегенерация мозолистого тела, Маркиафавы синдром, экстрапонтинный миелинолиз.

Открытие и причины возникновения заболевания

Впервые эта болезнь была описана в 1897 году в докторской диссертации врача – патолога итальянского происхождения Этторе Маркиафавы (1847-1935). Он выявил симптомы этой болезни у итальянских крестьян после многолетнего употребления ими больших количеств красного вина «Кьянти», изготовленного в домашних условиях. По этой причине много лет подряд считалось, что данное заболевание свойственно только итальянцам. Но примерно с середины прошлого века подобные случаи стали описываться и в других странах, занимающихся виноделием (Аргентина, Франция и др.). Есть мнение о том, что данное заболевание может возникать при неправильном, скудном рационе питания.

Симптомы

Характер протекания болезни хронический, прогрессирующий. Заболевание начинает проявляться с появления различных расстройств психического характера (нравственная дегенерация, апатия, депрессия, которая чередуется с состояниями агрессии и возбуждения, параноидно–психопатические приступы). Эти расстройства встречаются так же при быстро развивающейся алкогольной дегенерации. В дальнейшем развитии заболевания на смену ей приходит слабоумие. В последствии добавляются явные симптомы психоза, которые проявляются в виде псевдопараличей, симптомов синдрома Корсакова (паралич глазных мышц, спутанность сознания, неконтролируемые произвольные движения), элементов галлюцинаций, образного бреда (делириозные расстройства), оглушения различной степени тяжести. Так же проявлению заболевания присущи неврологические симптомы, такие как тремор (непроизвольные ритмичные движения) рук, неспособность передвигаться без посторонней помощи (астазия – абазия), понижение реакции зрачков, изменение их величины и формы, апраксия (нарушение заученных действий и движений при видимом отсутствии моторных и сенсорных нарушений), пространственно–временная дезориентация, ослабление работы сфинктеров (кольцевидная мышца, которая сжимает полый орган либо замыкает естественное отверстие). В дальнейшем может наблюдаться как одно - так и двухсторонняя пирамидная симптоматика, маразм, эпилептические припадки, прожорливость. Клинически активная фаза болезни может продлиться от нескольких дней до шести лет и завершиться состоянием глубокого слабоумия.

Диагностика

Болезнь Маркиафавы–Биньями в основном всегда провоцируется хроническим алкоголизмом. Происхождение (патогенез) окончательно не изучен. Страдают преимущественно мужчины среднего и пожилого возраста. В механизме развития болезни имеет большое значение недостаток витаминов группы В, а также влияние токсических веществ, которые образуются в вине домашнего производства.

Во время микроскопического исследования мозга больных наблюдается некроз (омертвление клеток и тканей) среднего отдела мозолистого тела с образованием полостей в тканях мозга и развитием внутренней гидроцефалии (водянка мозга). Бывают случаи сочетания пато–морфологических изменений болезни Маркиафавы–Биньями и болезни Мореля (одна из форм алкогольной энцефалопатии, которая характеризуется симметрично расположенными в лобных долях головного мозга очагами глиоза и спонгиоза наружной пирамидальной пластинки коры).

Постановка дифференциального диагноза должна проводиться вместе с опухолью мозолистого тела, иными клиническими формами хронического алкоголизма, болезнью Альцгеймера, паранойей, атеросклеротическим слабоумием.

Заболевание диагностируется при помощи ядерной магнитно–резонансной томографии.

Лечение

Лечение – это довольно специфический и затяжной процесс с весьма неблагоприятным прогнозом. Некоторые пациенты через определенное время выздоравливают, для другой же их части, после проявления в полной мере манифестных синдромов (эпилептические приступы, коматозное состояние), в течение нескольких месяцев наступает летальный исход. У выживших больных, как правило, остаются деменция и абулия (патологическое безволие).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – редкое приобретенное жизнеугрожающее заболевание крови. Патология вызывает разрушение красных кровяных клеток – эритроцитов. Врачи называют этот процесс гемолизом, а термин «гемолитическая анемия» в полной мере характеризует недуг. Другое название такой анемии – болезнь Маркиафавы-Микели, по именам ученых, подробно описавших патологию.

Причины и суть заболевания

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия встречается нечасто – обычно регистрируется 1-2 случая на 1 миллион человек в популяции. Это болезнь взрослых людей относительно молодого возраста, средний возраст постановки диагноза – 35-40 лет. Манифестация болезни Маркиафавы-Микели в детском и подростковом возрасте – большая редкость.

Основная причина болезни – мутация одного-единственного гена стволовых клеток под названием PIG-A. Расположен этот ген в Х-хромосоме клеток костного мозга. Точные причины и мутагенные факторы данной патологии до сих пор неизвестны. Возникновение пароксизмальной ночной гемоглобинурии тесно связано с апластической анемией. Статистически доказано, что 30% случаев выявленной болезни Маркиафавы-Микели являются последствием перенесенной апластической анемии.

Процесс формирования клеток крови называется гемопоэзом. Эритроциты, лейкоциты и тромбоциты формируются в костном мозге – особом губчатом веществе, расположенном в центре некоторых костных структур организма. Предшественниками всех клеточных элементов крови являются стволовые клетки, при постепенном делении которых и формируются новые элементы крови. Пройдя все процессы созревания и формирования, форменные элементы выходят в кровоток и начинают выполнять свои функции.

Для развития болезни Маркиафавы-Микели достаточно наличия мутации вышеназванного гена PIG-A в одной стволовой клетке. Аномальная клетка-предшественник постоянно делится и «клонирует» сама себя. Так вся популяция становится патологически измененной. Неполноценные эритроциты созревают, формируются и выходят в кровяное русло.

Суть изменений заключается в отсутствии на мембране эритроцитов особых белков, отвечающих за защиту клетки от собственной иммунной системы — системы комплемента. Система комплемента – набор белков плазмы крови, защищающих организм от различных инфекционных агентов. В норме все клетки организма защищены от своих иммунных белков. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии такая защита отсутствует. Это приводит к разрушению или гемолизу эритроцитов и выходу свободного гемоглобина в кровь.

Клинические проявления и симптоматика

Ввиду разнообразных клинических проявлений диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия иногда может быть достоверно выставлен только после нескольких месяцев диагностического поиска. Дело в том, что классический симптом – выделение мочи темно-коричневого цвета (гемоглобинурия) встречается только у 50% пациентов. Классическим является наличие гемоглобина в утренних порциях мочи, в течение дня она, как правило, светлеет.

Выделение гемоглобина с мочой связано с массивным разрешением эритроцитов. Медики называют такое состояние гемолитическим кризом. Спровоцировать его может инфекционное заболевание, неумеренный прием алкоголя, физические нагрузки или стрессовые ситуации.

Термин пароксизмальная ночная гемоглобинурия возник из-за убеждения, что гемолиз и активация системы комплемента запускается дыхательным ацидозом во время сна. Позже эта теория была опровергнута. Гемолитические кризы происходят в любое время суток, но накопление и концентрация мочи в мочевом пузыре в течение ночи приводит к специфическим изменениям цвета.

Основные клинические аспекты пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Гемолитическая анемия – снижение количества эритроцитов и гемоглобина вследствие гемолиза. Гемолитические кризы сопровождаются слабостью, головокружением, мельканием «мушек» перед глазами. Общее состояние на начальных этапах не коррелирует с уровнем гемоглобина.
2. Тромбозы – основная причина гибели пациентов при болезни Маркиафавы-Микели. Артериальные тромбозы встречаются гораздо реже. Поражаются печеночные, мезентериальные и церебральные вены. Конкретная клиническая симптоматика зависит от вовлеченной в процесс вены. Синдром Бадда-Киари возникает при тромбозе печеночных вен, блокада мозговых сосудов имеет неврологическую симптоматику. Научный обзор по пароксизмальной ночной гемоглобинурии, опубликованный в 2015 году, говорит о том, что блокада печеночных сосудов чаще манифестирует у женщин. Тромбоз дермальных вен проявляется возвышающимися над поверхностью кожи, красными болезненными узлами. Такие очаги захватывают обширные области, например, всю кожу спины.
3. Недостаточный гемопоэз — снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Такая панцитопения делает человека восприимчивым к инфекциям из-за малого количество лейкоцитов. Тромбоцитопения приводит к повышенной кровоточивости.

Выделяемый после разрушения эритроцитов гемоглобин подвергается расщеплению. В результате в кровоток поступает продукт деградации – гаптоглобин, а молекулы гемоглобина становятся свободными. Такие свободные молекулы необратимо связываются с молекулами оксида азота (NO), тем самым снижая их количество. NO отвечает за тонус гладкой мускулатуры. Его дефицит и обусловливает следующие симптомы:

• боли в животе;
• головные боли;
• спазмы пищевода и нарушения глотания;
• эректильную дисфункцию.

Выведение гемоглобина с мочой приводит к нарушению работы почек. Постепенно развивается почечная недостаточность, требующая заместительной терапии.

Диагностические и лечебные мероприятия

На начальных этапах выставить диагноз болезни Маркиафавы-Микели достаточно сложно ввиду разносторонней клинической симптоматики и разрозненных жалоб пациентов. Появление характерных изменений цвета мочи, как правило, направляет диагностический поиск в нужное русло.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Основные диагностические тесты, применяемые при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Общий анализ крови – для определения количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
2. Проба Кумбса – анализ, позволяющий определить наличие антител на поверхности эритроцитов, а также циркулирующих в крови антител.
3. Проточная цитометрия – позволяет провести иммунофенотипирование, то есть определить наличие того или иного белка на поверхности мембран эритроцитов.
4. Измерение уровней сывороточного гемоглобина и гаптоглобина.
5. Общий анализ мочи.

Комплексный диагностический подход позволяет вовремя выявить болезнь Штрюбинга - Маркиафавы и начать ее лечение до манифестации тромботических осложнений. Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии возможно следующими группами препаратов:

1. Стероидные гормоны (Преднизолон, Дексаметазон) угнетают работу иммунной системы, тем самым останавливая разрушение эритроцитов белками системы комплемента.
2. Цитостатики (Экулизумаб) обладают сходным действием. Они подавляют иммунную реакцию и нивелируют признаки пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
3. Иногда пациентам для коррекции уровня гемоглобина необходимы трансфузии отмытой, специально подобранной гематологами эритроцитарной массы.
4. Поддерживающая терапия в виде препаратов железа и фолиевой кислоты.

Описанное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии не может избавить пациента от недуга, а лишь приглушает симптоматику. Реальная терапевтическая опция – трансплантация костного мозга. Эта процедура полностью заменяет пул аномальных стволовых клеток, излечивая заболевание.

Описанное в статье заболевание без соответствующего лечения является потенциально жизнеугрожающим. Осложнения в виде тромбозов и почечной недостаточности могут иметь серьезные последствия для жизни и здоровья. Своевременно начатое лечение может остановить развитие заболевания и продлить полноценную жизнь пациента.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), или болезнь Маркиафавы - Микели (болезнь Штрюбинга - Маркиафавы) , относится к группе приобретенных гемолитических анемий, обусловленных изменениями структуры мембраны эритроцитов, протекающих с внутрисосудистым их гемолизом.

Эпидемиология
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитической анемии. На 500 000 здоровых лиц встречается 1 случай этого заболевания.

Этиология и патогенез
В основе наиболее выраженного клинического синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежит дефектность структуры их мембраны, которая обусловливает повышенную чувствительность эритроцитов к комплементу сыворотки. Эритроциты легко разрушаются комплементом при оптимальных условиях его действия (кислая среда, концентрация комплемента вокруг эритроцитов и др.). При пароксизмальной ночной гемоглобинурии лейкоциты и тромбоциты, как и эритроциты, также характеризуются структурной дефектностью их мембран. Отсутствие на поверхности этих клеток иммуноглобулинов говорит в пользу того, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия не принадлежит к аутоагрессивным заболеваниям. Накопленные данные свидетельствуют о наличии двух самостоятельных популяций эритроцитов - патологической (не доживающей до созревания) и здоровой. Однотипность поражения мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов является аргументом в пользу того, что с наибольшей вероятностью патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Ведущая роль в генезе тромботических осложнений принадлежит внутрисосудистому разрушению эритроцитов и стимуляции процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде.

Классификация
Выделяют идиопатическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде синдрома, сопровождающего ряд заболеваний. Редко встречается также своеобразный вариант идиоматической пароксизмальной ночной гемоглобинурии, развитию которого предшествует фаза гипоплазии кроветворения.

Примерная формулировка диагноза:
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия с внутрисосудистым гипергемолизом, гемосидеринурией, железодефицитной анемией, усилением эритропоэза в костном мозге.

Клиника
Заболевание чаще развивается постепенно, иногда остро, с возникновением гемолитического криза. Этому могут предшествовать инфекция, интоксикация, контакт с токсическими веществами.
У больных отмечаются слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, желтушность склер и кожных покровов, моча темного цвета, головные боли, иногда боли в животе, тромбофлебиты различной локализации.

Анемия, ретикулоцитоз, лейко- и тромбоцитопения - характерные признаки гемограммы. Поскольку при пароксизмальной ночной гемоглобинурии имеет место преимущественно внутрисосудистый гипергемолиз, повышается уровень свободного гемоглобина плазмы крови. В период гемолитического криза, когда система гаптоглобинов не может связать весь гемоглобин, освобождающийся при распаде эритроцитов, гемоглобин проходит через почечный фильтр и возникает гемоглобинурия. Она является характерным, но не обязательным симптомом болезни. Более постоянно выявляется гемосидеринурия. В результате систематической потери железа с мочой часто развивается дефицит железа, который играет определенную роль в генезе анемии.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии нередко встречается увеличение печени и селезенки при развитии в ней тромбозов, инфарктов. Нехарактерным является гемо-сидероз внутренних органов, за исключением, почек. Нередко возникают инфекции и тромботические осложнения, являющиеся причиной смерти.

Верификация диагноза
Дифференциально-диагностические признаки, присущие аутоиммунным гемолитическим анемиям и пароксизмальной ночной гемоглобинурии, представлены в таблице.

Дифференциальная диагностика приобретенных гемолитических анемий

Признаки	Аутоиммунная гемолитическая анемия	Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Повышение уровня свободной фракции билирубина сыворотки крови
Лихорадка
Проба Кумбса
Повышение уровня свободного гемоглобина плазмы крови
Гемосидеринурия
Тест Хема (кислотный)
Тест Хартмана (сахарозный)
Увеличение селезенки
Увеличение печени
Тромбозы

Специфичными для пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), так как они основаны на наиболее характерном для этого заболевания признаке - повышенной чувствительности ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает и на более поздних этапах. В то же время встречаются случаи с появлением на различных стадиях болезни признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительными кислотной и сахарной пробами. В таких случаях говорят о ПНГ-синдроме ори гипопластической анемии. Описаны больные, у которых наблюдалось развитие на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза, транзиторного синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии при остром миелобластном лейкозе, остеомиелосклерозе и метастазах рака в костный мозг. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.

В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Основным методом терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации. Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее, 7 дней противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.

В этих случаях эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса, ее отмывают многократно физиологическим раствором.

При лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется неробол в суточной дозе 30-50 мг в течение не менее 2-3 мес. Однако у ряда больных после отмены препарата или во время лечения наблюдается быстрое усиление гемолиза. Иногда прием препаратов этой группы сопровождается изменением функциональных проб печени, как правило, носящих обратимый характер.

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Гепарин или антикоагулянты непрямого действия применяются при тромботических осложнениях. В редких случаях спленомегалии с развитием выраженного синдрома гиперспленизма может оказаться оправданной спленэктомия.

НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) (болезнь Маркиафавы-Микели) - редко встречающееся приобретенное заболевание, характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями тромбоза и цитопенией периферической крови и аплазией костного мозга.

ПНГ - клональное заболевание костного мозга, возникающее в результате мутации стволовой клетки крови.
Следствие мутации - появление клона аномальных гемопоэтических клеток с дефектом цитоплазматической мембраны, делающим их повышенно чувствительными к комплементу в кислой среде.

Эпидемиология.
За 1 год выявляется 2 новых случая ПНГ на 1 млн человек.
Несколько чаще болеют лица 20-40 лет, вне зависимости от пола.
Этиология ПНГ изучена недостаточно.
Доказанная клональность заболевания позволяет говорить о роли этиологических факторов, способных вызвать мутацию стволовой клетки крови.

Патогенез.
Вследствие мутации стволовой клетки крови в костном мозге развивается патологический клон клеток, дающий начало аномальным эритроцитам, гранулоцитам и тромбоцитам.
На генетическом уровне причина развития ПНГ заключается в точечной мутации гена PIG-A (от англ. phosphatidilinositol glycan complementation class A), связанного с активной Х-хромосомой.
Эта мутация приводит к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозитолового якоря (ГФИ-якорь), отвечающего за прикрепление к клеточной мембране ряда мембранных протеинов.
Потомки мутировавшей стволовой клетки приобретают особую чувствительность к комплементу из-за перестройки структуры их цитоплазматической мембраны.
Являясь клональным заболеванием, ПНГ может трансформироваться в ОНеЛЛ (наиболее часто в острый эритробластный лейкоз) и МДС.

Клиническая картина.
В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии: слабость, повышенная утомляемость, одышка, сердцебиение, головокружение.
Гемолитические кризы могут провоцироваться инфекцией, тяжелой физической нагрузкой, хирургическими вмешательствами, менструацией, приемом лекарств.

При классической форме заболевания гемолитический криз обычно развивается в ночные часы, когда имеется некоторый сдвиг рН крови в кислую сторону.
В этом случае после пробуждения появляется моча черного цвета. Гемоглобинурия рассматривается обычно как характерный признак, тем не менее, она не является обязательной.
Более постоянный симптом - гемосидеринурия.
Гемолиз может сопровождаться болями в поясничной, надчревной областях, в костях и мышцах, тошнотой и рвотой, лихорадкой.

При осмотре: бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и спленомегалия.
Гемолитические кризы сменяются относительно спокойным состоянием, при котором степень гемолиза и выраженность клинических проявлений уменьшаются.
Больные склонны к тромбозам, приводящим к смерти (тромбозы сосудов головного мозга, венечных сосудов сердца, крупных сосудов брюшной полости и печени).

Окклюзия клубочков почек является причиной ОПН.
Избыточное накопление железа в почках (гемосидероз) может служить причиной ХПН.

Диагностика.
Первичное представление о ПНГ складывается при выявлении клинических и лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза: нормохромная анемия; увеличение количества ретикулоцитов; появление черной мочи (гемоглобинурия); обнаружение гемосидерина в моче; боли в поясничной и надчревной области.

Подозрение на ПНГ усиливается при сочетании всех вышеперечисленных признаков с изменениями гемограммы: выявляются нормохромная анемия, лейкопения и тромбоцитопения.
По мере развития болезни анемия приобретает характер гипохромной вследствие значительных потерь железа с мочой.
Выявление повторных тромбозов также помогает в постановке диагноза. Отсутствие признаков внутрисосудистого гемолиза (например, в межкризовом периоде) затрудняет диагностику ПНГ.
В такой ситуации заподозрить существование заболевания возможно только при тщательном анализе анамнестических данных.

Для подтверждения или исключения ПНГ необходимо выполнить пробу Хема и (или) сахарозную пробу.
Указанные тесты позволяют выявить повышенную чувствительность эритроцитов к комплементу в кислой среде даже в период отсутствия клинических проявлений внутрисосудистого гемолиза.
Положительный результат, полученный при выполнении любого из указанных тестов, является необходимым и достаточным условием для констатации ПНГ.
Отрицательные результаты обоих тестов исключают диагноз ПНГ.
Относительно недавно для верификации диагноза ПНГ стали применять метод проточной цитофлюориметрии, основанный на определении сниженной экспрессии CD-55 и CD-59 на эритроцитах и лейкоцитах, CD-14 на моноцитах, CD-16 на гранулоцитах и CD-58 на лимфоцитах.
По некоторым данным этот метод по своей надежности не уступает рассмотренным выше пробам.

Патоморфология костного мозга: умеренная гиперплазия эритроидного ростка кроветворения.
Количество гранулоцитарных предшественников и мегалоцитов снижено.
В ряде случаев могут выявляться поля выраженной гипоплазии, представленные отечной стромой и жировыми клетками.

Дифференциальная диагностика.
При выявлении признаков внутрисосудистого гемолиза диагностика несложна, поскольку круг болезней с внутрисосудистым гемолизом ограничен.
Трудности в этой группе могут встретиться только при разграничении ПНГ и АИГА с тепловыми гемолизинами.
Оба заболевания очень схожи по клинической картине, но при ПНГ часто снижено количество лейкоцитов и (или) тромбоцитов.
Окончательно разрешают сомнения иммунологические методы обнаружения AT класса гемолизинов в сыворотке крови больного и (или) фиксированных на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных AT.
Во всех случаях выявления внутрисосудистого гемолиза представляется целесообразным включать в число первоочередных тестов сахарозную пробу и (или) пробу Хема.

При выявлении цитопении и отсутствии клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза возникает необходимость в дифференциальной диагностике с заболеваниями, сопровождающимися панцитопенией в периферической крови, а именно апластической анемией и миелодиспластическим синдромом.
Выполнение цитологического исследования костного мозга позволит незначительно сузить круг дифференциально-диагностического поиска.

Лечение.
Патогенетическим методом лечения ПНГ является трансплантация костного мозга от гистосовместимого донора.
Если подобрать донора для миелотрансплантации невозможно, то проводится симптоматическая терапия, направленная на купирование возникающих осложнений, и заместительная терапия отмытыми эритроцитами или размороженными отмытыми эритроцитами.

Использование преднизолона или других ГКС и (или) иммунодепрессантов не дает эффекта в связи с отсутствием точки приложения для действия данных препаратов.

Прогноз.
Продолжительность жизни больных составляет в среднем 4 года.
Описаны случаи длительных спонтанных ремиссий.

Профилактика.
Эффективной профилактики ПНГ не существует.
Для профилактики и лечения тромбозов назначается гепарин.
Применяют также реополиглюкин для улучшения реологии.