Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Саркоидоз , также называемый саркоидом, представляет собой заболевание, включающее аномальные скопления воспалительных клеток (гранулемы), которые могут образовывать узелки в различных органах. Гранулемы чаще всего находятся в легких или связанных с ними лимфатических узлах, но пораженным может оказаться любой орган . Саркоидоз, по-видимому, обусловлен иммунной реакцией на инфекцию или какой-либо другой триггер (так называемый антиген, который может поступить из окружающей среды), которая продолжается даже после того, как первичная инфекция или другой антиген выводится из организма . В большинстве случаев он излечивается без медицинского вмешательства, но в некоторых случаях вызывает долгосрочные последствия или становится опасным для жизни и требует медицинского вмешательства, чаще всего с помощью лекарств. 1 альфа, 25(ОН)2 витамин D3 является основной причиной высокого уровня кальция в крови при саркоидозе и производится в избыточном количестве саркоидными гранулемами. Гамма-интерферон, продуцируемый активированными макрофагами и лимфоцитами, играет значительную роль в синтезе 1 альфа, 25(OH)2 витамина D3.

... описал такие же изменения кожи, но не связанные с отморожением. В ряде работ в 1914-1917 гг. Schaumann показал системный характер этого заболевания. ( Бека, доброкачественный лимфогранулематоз, доброкачественная гранулема) В 1889 г. Besnier описал изменения кожи, локализовавшиеся...

Лечение, как правило, предназначено облегчить симптомы и, таким образом, не меняет непосредственно течение заболевания. Такое лечение обычно состоит из противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен или аспирин. В случае, когда состояние развивается до такой степени, что оно имеет прогрессирующее и/или опасное для жизни течение, лечение наиболее часто включает стероиды, такие как преднизон или преднизолон. Кроме того, могут быть использованы препараты , которые наиболее часто применяются для лечения рака и подавляют иммунную систему, такие как метотрексат, азатиоприн и лефлуномид. Средний уровень смертности составляет менее 5% в нелеченных случаях.

В США недуг наиболее часто поражает людей северно-европейского (особенно скандинавского или исландского) или африканского/афроамериканского происхождения в возрасте 20-29 лет, хотя может быть затронут человек любой расы или возрастной группы. Япония имеет более низкую распространенность саркоидоза, чем США, хотя у этих людей болезнь, как правило, более агрессивна, и часто пораженным оказывается сердце . У японцев пик заболеваемости приходится другой возраст – 25-40 лет. Болезнь развивается примерно в 2 раза чаще у женщин, у которых она чаще всего принимает более агрессивный курс. Саркоид в развивающихся странах зачастую неправильно диагностируются как туберкулез , поскольку его симптомы часто напоминают туберкулез.

Признаки и симптомы

Саркоидоз представляет собой системное воспалительное заболевание, которое может поразить любой орган, хотя может быть бессимптомным и обнаруживается случайно примерно в 5% случаев. Характерные симптомы, как правило, расплывчатые и включают усталость (не снимается сном; присутствует в 66% случаев), потерю веса, отсутствие энергии, боли в суставах и боли (которые происходят примерно в 70% случаев), артрит (14-38% лиц), сухость глаз, отек колен, размытое зрение, одышку, сухой, отрывистый кашель или повреждения кожи. В более редких случаях люди могут кашлять кровью. Кожные симптомы варьируются от сыпи и узелков (маленькие шишки) до эритемы, кольцевидной гранулемы или ознобленной волчанки. Саркоидоз и рак могут имитировать друг друга, что осложняет проведение различий.

Комбинация узловатой эритемы, двусторонней внутригрудной лимфаденопатии и болей в суставах называется синдромом Лефгрена, который имеет относительно благоприятный прогноз. Эта форма заболевания встречается значительно чаще у скандинавских пациентов.

Дыхательные пути

На сегодняшний день локализация в легких считается наиболее распространенным проявлением саркоидоза. Как минимум, 90% пострадавших испытывают причастность легких. В целом, почти в 50% случаев развиваются постоянные легочные нарушения и в 5-15% – прогрессивный фиброз легочной паренхимы. Саркоидоз легких, прежде всего, интерстициальная болезнь легких, при которой воспалительный процесс включает альвеолы, бронхи и мелкие кровеносные сосуды . Физическое обследование в острых и подострых случаях, как правило, показывает сухие хрипы. По крайней мере, 5% человек будет страдать легочной артериальной гипертензией. Реже могут быть нарушения в верхних дыхательных путях (в том числе гортани, глотки, придаточных пазухах носа), что происходит в 5-10% случаев.

Саркоидоз легких можно разделить на четыре стадии. Стадия 0 – без внутригрудного участия. Стадия I – двусторонние прикорневые лимфатические узлы . Стадия II – легочная паренхима. Стадия III – легочные инфильтраты с фиброзом. Стадия IV – терминальная стадия заболевания легких с легочным фиброзом и образованием пустот.

Кожа

Болезнь поражает кожу у 9-37% лиц. После легких кожа – второй наиболее часто поражаемый орган. В числе наиболее распространенных поражений кожи узелковая эритема, бляшки, макулопапулезные высыпания, озноблённая волчанка и подкожные узелки. Лечение не требуется, так как повреждения, как правило, проходят спонтанно в течение 2-4 недель. Хотя он может портить внешний вид, кожный саркоидоз вызывает серьезные проблемы редко. Саркоидоз волосистой части головы проявляется как диффузное или очаговое выпадение волос.

Глаза

Поражение глаз встречается примерно в 10-90% случаев. Офтальмологические проявления включают увеит, увеопаротит и воспаление сетчатки, которое может привести к потере остроты зрения или слепоте. Наиболее распространенным проявлением офтальмологического саркоидоза является увеит. Сочетание переднего увеита, паротита, паралича VII черепного нерва и лихорадки называется увеопаротидной лихорадкой или синдромом Хеерфорда. Наблюдалось развитие узелка в склере, связанное с саркоидозом.

Сердце

Распространенность вовлеченности сердца при этом заболевании варьируется и в значительной степени зависит от расы. Так, в Японии более 25% лиц с саркоидозом сталкиваются с симптоматическим сердечным участием, в то время как в США и Европе лишь около 5% случаев с вовлечением сердца. В аутопсиях в США выявлена частота сердечного участия около 20-30%, в то время как в Японии – 60%. Проявления кардиосаркоидоза могут варьироваться от бессимптомных нарушений проводимости до смертельной желудочковой аритмии. Нарушения проводимости чаще всего встречаются в качестве сердечных проявлений саркоидоза и могут включать полную блокаду сердца. Помимо нарушений проводимости, часто развиваются желудочковые аритмии, которые встречаются примерно у 23% лиц с поражением сердца. Внезапная сердечная смерть из-за желудочковой аритмии или полной блокады сердца – редко встречающееся осложнение кардиосаркоидоза. Кардиосаркоидоз может вызвать фиброз, образование гранулемы или скопление жидкости в интерстиции сердца или комбинацию первых двух.

Нервная система

Болезнь может поразить любой из участков нервной системы. Саркоидоз, поражающий нервную систему, известен как нейросаркоидоз. Чаще всего страдают черепные нервы , составляя около 5-30% случаев нейросаркоидоза, и паралич периферического лицевого нерва, зачастую двусторонний, является наиболее распространенным проявлением саркоида со стороны нервной системы. Это происходит внезапно и, как правило, преходяще. Вовлечение ЦНС присутствует в 10-25% случаев. В числе других распространенных проявлений нейросаркоидоза дисфункция зрительного нерва, дисфункция неба, отек зрительного нерва, нейроэндокринные изменения, нарушения слуха, нарушения гипоталамуса и гипофиза, хронический менингит и периферическая нейропатия. Миелопатия, поражение спинного мозга, происходит примерно в 16-43% случаев нейросаркоидоза и часто ассоциируется с плохим прогнозом подтипов нейросаркоидоза. В свою очередь паралич лицевого нерва и острый менингит, вызванный саркоидозом, имеет тенденцию к наиболее благоприятному прогнозу. Еще одна распространенная находка при саркоидозе с неврологическим участием – невропатия мелких вегетативных или сенсорных волокон. Нейроэндокринный саркоидоз насчитывает около 5-10% случаев нейросаркоидоза и может стать причиной несахарного диабета, изменений менструального цикла и гипоталамической дисфункции. Последнее может привести к изменениям температуры тела, настроения и уровня пролактина.

Эндокринная и экзокринная системы

При саркоиде часто повышается уровень пролактина, а в 3-32% случаев отмечена гиперпролактинемия. Это часто приводит к аменорее, галакторее или непуэрперальному маститу у женщин. Это также часто приводит к увеличению 1,25-дигидрокси витамина D, активного метаболита витамина D, который обычно гидролизуется в почках, но у пациентов с саркоидозом гидроксилирование витамина D может происходить вне почек, конкретно внутри иммунных клеткок, обнаруженных в гранулемах, образующихся в связи с заболеванием. 1 альфа, 25(ОН)2D3 служит основной причиной гиперкальциемии при саркоидозе и производится в избыточном количестве саркоидными гранулемами. Гамма-интерферон, продуцируемый активированными макрофагами и лимфоцитами, играет значительную роль в синтезе 1 альфа, 25(OH)2D3. Гиперкальциурия (чрезмерное выделение кальция в моче) и гиперкальциемия (повышенное содержание кальция в крови) наблюдаются у <10% людей и, вероятно, происходят от повышенного производства 1,25-дигидрокси витамина D. Дисфункция щитовидной железы наблюдается у 4,2-4,6% больных.

Увеличение околоушной железы встречается примерно у 5-10% лиц. Как правило, вовлеченность двусторонняя. Железа чаще всего не болезненная, но упругая и гладкая. Возможна сухость во рту; на другие экзокринные железы болезнь влияет редко. Глаза, их железы или околоушные железы поражаются в 20-50% случаев.

Желудочно-кишечная и мочеполовая системы

Симптоматическое участие ЖКТ происходит у менее 1% лиц (при этом исключается печень), и состояние наиболее часто влияет на желудок, хотя тонкий или толстый кишечник также может быть затронут в небольшом проценте случаев. Исследования при вскрытии обнаружили участие ЖКТ у менее 10% людей. Вероятно, эти случаи имитируют болезнь Крона, более распространенную гранулематозную болезнь, влияющую на кишечник. При вскрытии почти у 1-3% людей обнаруживаются доказательства участия поджелудочной железы. Симптоматическое поражение почек возникает всего в 0,7% случаев, хотя доказательства причастности почек при вскрытии обнаружены у 22% людей, и происходит это исключительно в случаях хронического заболевания. Симптоматическое участие почек проявляется, как правило, в виде нефрокальциноза, за ним по распространенности – гранулематозный интерстициальный нефрит, который проявляется в виде снижения клиренса креатинина и снижения протеинурии. Реже могут быть затронуты придатки яичка, простата , яичники , маточные трубы, матка или вульва, в последнем случае возможен зуд вульвы. В 5% случаях при вскрытии обнаруживается участие яичка. У мужчин саркоидоз может привести к бесплодию.

Около 70% людей имеют гранулемы в печени, хотя только в 20-30% случаев видны нарушения в анализах функции печени, отражающие этот факт. У 5-15% лиц обнаруживают гепатомегалию, то есть увеличение печени. Только 5-30% случаев поражения печени симптоматические. Как правило, эти изменения отражают холестатическую модель и включают повышенные уровни щелочной фосфатазы (наиболее распространенное отклонение от нормы в анализах функции печени при саркоидозе), тогда как билирубин и аминотрансфераза лишь слегка повышены. Желтуха встречается редко.

Гематологические и иммунологические изменения

Аномальные клинические анализы крови встречаются часто, составляя более 50% случаев, но не являются диагностическими. Лимфопения является наиболее распространенной гематологической аномалией при саркоидозе. Анемия встречается примерно у 20% людей с саркоидом. Лейкопения развивается реже и происходит у еще меньшего числа человек, но редко серьезна. Тромбоцитопения и гемолитическая анемия встречаются довольно редко. В отсутствие спленомегалии лейкопения может отражать вовлечение костного мозга, но чаще всего встречающийся механизм – это перераспределение Т-клеток крови к участкам болезни. Другие неспецифические признаки включают моноцитоз, происходящий в большинстве случаев саркоида, увеличение печеночных ферментов или щелочной фосфатазы. Люди с саркоидозом часто имеют иммунологические аномалии, например, аллергию на тестовые антигены, такие как Candida или очищенный белковый продукт (PPD). Поликлональная гипергаммаглобулинемия – также довольно частая иммунологическая аномалия при этом недуге.

Увеличение лимфатических узлов – явление обычное для саркоидоза и происходит у 15% больных. Размер внутригрудных узлов увеличивается у 75-90% людей. Сюда обычно включаются прикорневые узлы, но чаще всего участвуют паратрахеальные узлы. Периферическая лимфаденопатия встречается очень часто, особенно с участием шейных (чаще головы и шеи), подмышечных, эпитрохлеарных и паховых узлов. Около 75% случаев протекают с микроскопическим участием селезенки, и лишь в 5-10% случаев действительно появляется спленомегалия.

Кости, суставы и мышцы

Поражение кости при саркоидозе отмечено в 1-13% случаев. В 5-15% случаев болезнь влияет на костную, суставную или мышечную ткань.

Видео о саркоидозе

Причины саркоидоза

Точная причина заболевания остается невыясненной. Имеющаяся на данный момент рабочая гипотеза – у индивидуумов с генетической восприимчивостью саркоидоз вызывается посредством изменений иммунной реакции после контакта с экологическим, профессиональным или инфекционным агентом. В некоторых случаях может быть начато лечение ингибиторами ФНО, такими как этанерцепт.

Генетические

Наследуемость саркоидоза варьируется в зависимости от расы, например, около 20% афроамериканцев с этим заболеванием имеют члена семьи с ним, в то время как аналогичный показатель для белых американцев составляет около 5%. В исследованиях генетической предрасположенности удалось выявить множество генов-кандидатов, но лишь некоторые были подтверждены в дальнейших исследованиях, а достоверные генетические маркеры остаются неизвестными. В настоящее время наиболее интересным кандидатом является ген BTNL2. Также изучается ряд аллелей риска HLA-DR. При устойчивом саркоидозе с болезнью сотрудничает HLA-гаплотип HLA-B7-DR15 или связанным оказывается другой ген между этими двумя локусами. При неустойчивой болезни отмечена мощная генетическая связь с HLA-DR3-DQ2.

Инфекционные

Некоторые инфекционные агенты, по-видимому, в значительной степени связаны с саркоидозом, но ни одну из известных ассоциаций нельзя считать достаточно конкретной, чтобы предположить прямую причинную роль. Основные причастные инфекционные агенты включают микобактерии, грибы, боррелии и риккетсии. Недавний мета-анализ, посвященный роли микобактерий в саркоидозе, обнаружил, что они присутствуют в 26,4% случаев, но в мета-анализе также была выявлена возможная предвзятость публикации, так что результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении. Пероксидаза каталазы микобактерии туберкулеза была определена в качестве возможного катализатора антигена саркоидоза. Также сообщалось о передаче болезни через трансплантацию органов.

Аутоиммунные

Ассоциация аутоиммунных расстройств наблюдалась неоднократно. Точный механизм этой зависимости не известен, но некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что это следствие распространенности Th1 лимфокинов. Для измерения прогрессии использовались тесты отсроченной кожной гиперчувствительности.

Патофизиология

Гранулематозное воспаление характеризуется, прежде всего, скоплением моноцитов, макрофагов и активированных Т-лимфоцитов, с увеличением производства основных медиаторов воспаления, TNF, IFN-γ, IL-2, IL-8, IL-10, IL-12, IL- 18, IL-23 и TGF-β, что свидетельствует о Th1-опосредованной иммунной реакции. Саркоидоз оказывает парадоксальное воздействие на воспалительные процессы. Он характеризуется повышением активации макрофагов и Т-клеток CD4 хелперов, что приводит к ускоренному воспалению, но иммунная реакция на антигенную стимуляцию, такую как туберкулин , подавляется. Это парадоксальное состояние одновременной гипер- и гипофункции наводит на мысль о состоянии анергии. Анергия может быть также повинной в повышенном риске инфекций и рака.

Регуляторные Т-лимфоциты на периферии саркоидных гранулем появляются, чтобы подавить секрецию IL-2, что, предположительно, вызывает состояние анергии, предотвращая антиген-специфические реакции памяти. Тела Шауманна, выявленные при саркоидозе, это включения кальция и белка внутри гигантских клеток Лангханса, как части гранулемы.

Хотя TNF, предположительно, играет важную роль в образовании гранулемы (что подкрепляется находками, что у животных моделей образования микобактериальной гранулемы торможение производства TNF или IFN-γ ингибирует образование гранулемы), саркоидоз может и все еще развивается у людей, проходящих лечение TNF-антагонистами, такими как этанерцепт. Вероятно, В-клетки также играют роль в патофизиологии этого заболевания. Сывороточные уровни растворимых антигенов класса I HLA и АПФ выше у лиц с саркоидозом. Точно так же отношение Т-клеток CD4/CD8 в бронхоальвеолярном лаваже, как правило, выше у лиц с легочным саркоидом (обычно >3,5), хотя оно может быть нормальным или даже аномально низким в некоторых случаях. Уровни АПФ, как было установлено, обычно коррелируют с общей нагрузкой гранулемы.

О саркоидозе также сообщалось в рамках синдрома восстановления иммунитета ВИЧ, то есть, когда люди получают лечение ВИЧ, их иммунная система восстанавливается и в результате она начинает атаковать антигены оппортунистических инфекций, захваченные перед упомянутым восстановлением, и полученная иммунная реакция вызывает повреждение здоровых тканей.

Диагностика

Постановка диагноза саркоидоза происходит методом исключения, поскольку нет никаких конкретных анализов для этого состояния. Чтобы исключить саркоидоз в случае проявления с легочными симптомами, можно использовать рентген грудной клетки, КТ грудной клетки, КТ-биопсию, ПЭТ, медиастиноскопию, открытую биопсию легких, бронхоскопию с биопсией, эндобронхиальное УЗИ и эндоскопическое УЗИ с ФНК медиастинального лимфатического узла. Ткань от биопсии лимфатических узлов подвергается и проточной цитометрии, чтобы исключить рак, и специальному окрашиванию (окрашивание КУМ и окрашивание метенамин-серебром по Гомори), чтобы исключить микроорганизмы и грибки.

Сывороточные маркеры саркоидоза включают сывороточный амилоид А, растворимый рецептор интерлейкина 2, лизоцим, ангиотензин-превращающий фермент и гликопротеин KL-6. Ангиотензин-превращающий фермент в крови используется в мониторинге саркоидоза. БАЛ может показать повышенное (как минимум, в 3,5 раза) соотношение Т-клеток CD4/CD8, что служит свидетельством (но не доказательством) легочного саркоида. По крайней мере, в одном исследовании отношение индуцированной мокроты CD4/CD8 и уровня ФНО коррелирует с отношением в промывной жидкости.

Дифференциальный диагноз включает метастатическое заболевание, лимфому, септическую эмболию, ревматоидные узелки, гранулематоз с полиангиитом, ветряную оспу, туберкулез и атипичные инфекции, такие как микобактериальный комплекс, цитомегаловирус и криптококк. Саркоидоз чаще всего путают с опухолевыми заболеваниями, такими как лимфома, или с расстройствами, характеризующимися также гранулематозным воспалительным процессом мононуклеарных клеток, такими как микобактериальные и грибковые заболевания.

Изменения на грудном рентгене делятся на четыре этапа:

• Этап 1: прикорневая лимфаденопатия
• Этап 2: прикорневая лимфаденопатия и ретикулонодулярные инфильтраты
• Этап 3: двусторонние легочные инфильтраты
• Этап 4: фиброзно-кистозный саркоидоз, как правило, с втягиванием груди вверх, кистозными и буллезными изменениями

Хотя люди с результатами рентгена этапа 1, как правило, имеют острые или подострые обратимые формы заболевания, у людей с этапами 2 и 3 часто имеется хроническое, прогрессирующее заболевание; эти модели не представляют последовательных «стадий» саркоидоза. В связи с этим, кроме как для эпидемиологических целей, эта рентгеновская классификация представляет в основном исторический интерес.

При саркоидозе у белокожего населения грудная лимфаденопатия и узловатая эритема являются чаще всего отмечаемыми начальными симптомами. В этой популяции полезным инструментом в правильной диагностике является биопсия икроножной мышцы. Наличие неказеозных эпителиоидных гранулем в образцах икроножной мышцы является окончательным доказательством саркоидоза, как и других туберкулоидных и грибковых заболеваний, крайне редко присутствующих в этой мышце гистологически.

Классификация

Специалистами выделены следующие виды саркоидоза:

• кольцевой
• эритродермический
• ихтиозоформный
• гипопигментированный
• синдром Лефгрена
• ознобленная волчанка
• морфеаформный
• слизистый
• нейросаркоидоз
• папулезный
• саркоидоз рубцов
• подкожный
• системный
• язвенный.

Лечение саркоидоза

Большинству людей (>75%) требуется только симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), такими как ибупрофен или аспирин. У лиц с легочными симптомами, если только нарушения дыхательной системы не являются разрушительными, активный ведется мониторинг легочного саркоидоза, как правило, без терапии в течение 2-3 месяцев; если воспаление не спадает спонтанно, начинают терапию. Кортикостероиды, обычно преднизолон или преднизолон, были стандартным методом лечения в течение многих лет. У некоторых пациентов такое лечение может замедлить или обратить вспять ход болезни, но другие люди не реагируют на терапию стероидами. Применение кортикостероидов при легкой форме заболевания является спорным, поскольку во многих случаях болезнь проходит спонтанно. Несмотря на их широкое применение, свидетельства в поддержку использования кортикостероидов в лучшем случае слабы.

Тяжелые симптомы, как правило, лечат кортикостероидами, хотя в качестве альтернативы часто используются стероидсберегающие средства, такие как азатиоприн, метотрексат, микофенольная кислота и лефлуноми,. Из них наиболее широко используется и изучен метотрексат. Метотрексат считается лечением первой линии при нейросаркоидозе, часто в сочетании с кортикостероидами. Длительное лечение этим препаратом связано с повреждением печени у 10% людей, и, следовательно, может быть значительной проблемой у людей с поражениями печени, в связи с чем необходим регулярный контроль посредством анализов функции печени. Кроме того, метотрексат может отличаться легочной токсичностью (повреждение легких), хотя это довольно редко и чаще может искажать лейкопению, обусловленную саркоидозом. Из-за этих соображений безопасности метотрексат часто рекомендуют сочетать с фолиевой кислотой для профилактики токсичности. Лечение азатиоприном может также привести к повреждению печени. Лефлуномид используют в качестве замены метотрексата, возможно, из-за его, предположительно, пониженной легочной токсичности. Микофенольная кислота успешно используется при сосудистой форме заболевания, нейросаркоидозе (особенно с поражением ЦНС; минимально эффективен при миопатии) и легочном саркоидозе.

Так как гранулемы вызваны скоплениями клеток иммунной системы, в частности Т-клеток, достигнуты определенные успехи с помощью иммунодепрессантов (циклофосфамид, кладрибин, хлорамбуцил, циклоспорин), иммуномодулирующих средств (пентоксифиллин и талидомид) и анти-фактора некроза опухоли (например, инфликсимаб, этанерцепт, голимумаб и адалимумаб).

В клиническом испытании циклоспорин в комбинации с преднизоном не показал значительное преимущество над одним только преднизолоном у людей с легочным саркоидозом, хотя есть свидетельства повышенной токсичности из-за добавления циклоспорина к стероидам, включая инфекции, злокачественные новообразования (рак), гипертонию и дисфункцию почек. Точно так же хлорамбуцил и циклофосфамид редко применяют в лечении саркоидоза в связи с их высокой степенью токсичности, в особенности потенциала вызывать злокачественные образования. В клинических испытаниях Инфликсимаб был успешно использован для лечения легочного саркоидоза у нескольких человек. Этанерцепт, с другой стороны, не смог продемонстрировать значительную эффективность у людей с сосудистым саркоидозом в паре клинических испытаний. Точно так же голимумаб не показал преимущества у лиц с легочным саркоидозом. В одном из клинических испытаний адалимумаба была выявлена реакция на лечение примерно у половинв субъектов, что можно также увидеть при приеме инфликсимаба, но так как адалимумаб отличается лучшей переносимостью, он может быть более предпочтительным, чем инфликсимаб.

Урсодезоксихолевая кислота успешно используется для лечения случаев с вовлечением печени. Талидомид также успешно опробован в качестве лечения устойчивой ознобленной волчанки в клиническом испытании, которое может быть связано с его анти-ФНО активностью, хотя его эффективность против легочного саркоидоза в клиническом испытании не наблюдалась. Кожную болезнь можно успешно лечить антималярийными средствами (такими как хлорохин и гидроксихлорохин) и антибиотиком тетрациклинового ряда, миноциклином. Противомалярийные препараты также продемонстрировали эффективность лечения вызванной саркоидозом гиперкальциемии и нейросаркоидоза. Однако длительное применение противомалярийных препаратов ограничивается их способностью вызывать необратимую слепоту и, следовательно, необходимостью регулярного офтальмологического обследования. Эта токсичность, как правило, меньше у гидроксихлорохина, чем у хлорохина, хотя гидроксихлорохин может нарушать гомеостаз глюкозы.

Недавно для лечения саркоидоза были опробованы селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4), такие как апремиласт (производное талидомида), рофлумиласт и менее подтип-селективный ингибитор PDE4, пентоксифиллин. Были достигнуты успешные результаты при лечении кожного саркоидоза апремиластом в небольшом открытом исследовании. Пентоксифиллин успешно используется для лечения острой болезни, хотя его использование в значительной степени ограничивается его токсичностью для ЖКТ (в основном тошнота , рвота , диарея). Клинические случаи поддержали эффективность ритуксимаба, моноклонального антитела анти-CD20, а в настоящий момент ведется клиническое испытание аторвастатина в качестве лечения саркоидоза. Ингибиторы АПФ, по сообщениям, вызывают ремиссию кожного саркоидоза и улучшения при легочной форме, включая улучшение функции легких, ремоделирование легочной паренхимы и профилактику легочного фиброза в одном исследовании серии случаев. Никотиновые пластыри, как было обнаружено, обладают противовоспалительным действием у больных саркоидозом, хотя болезнь-модифицирующие эффекты требуют дальнейшего изучения. Антимикобактериальное лечение (препараты, которые убивают микобактерии, возбудителей туберкулеза и проказы) также зарекомендовало себя как эффективное в лечении хронического кожного саркоидоза в одном клиническом исследовании. В одном небольшом исследовании для лечения легочного саркоида также был опробован кверцетин с определенным ранним успехом.

Из-за его необычной природы лечение саркоидоза мужского репродуктивного тракта является спорным. Так, дифференциальный диагноз включает рак яичек, поэтому некоторые специалисты рекомендуют орхэктомию, даже если присутствуют доказательства саркоидоза в других органах. В новом подходе предлагалась биопсия яичка, придатков и резекция крупнейшего поражения.

Прогноз

Заболевание может пройти спонтанно или стать хроническим, с обострениями и ремиссиями. У некоторых лиц оно может прогрессировать до фиброза легких и смерти. Около половины случаев проходят без лечения или могут быть устранены в течение 12-36 месяцев, и большинство в течение 5 лет. В некоторых случаях болезнь, однако, может сохраняться на протяжении нескольких десятилетий. Две трети людей с этим состоянием достигают ремиссии в течение 10 лет после постановки диагноза. При участии сердца прогноз, как правило, менее благоприятный, хотя кортикостероиды, по-видимому, эффективны в плане улучшения атриовентрикулярного проведения. Прогноз, как правило, менее благоприятный для афроамериканцев, по сравнению с белыми американцами. Для лиц с этим заболеванием значительно повышен риск развития онкозаболеваний, в частности рака легких, лимфомы и в других органах, которые поражает саркоидоз. При синдроме саркоидоз-лимфома саркоид сопровождается развитием лимфопролиферативных расстройств, таких как неходжкинская лимфома. Это можно отнести к основным иммунологическим аномалиям, которые возникают при саркоидозе. Он может также следовать за раком или происходить одновременно с раком. Имеются сообщения о волосистой клеточной лейкемии, остром миелоидном лейкозе и остром миелобластном лейкозе, связанных с саркоидозом.

Эпидемиология

Саркоидоз чаще всего поражает молодых взрослых обоих полов, хотя в исследованиях сообщается о большем числе случаев у женщин. Заболеваемость наиболее высока для лиц моложе 40 и пик приходится на возрастную группу 20-29 лет; второй пик наблюдается у женщин старше 50.

Саркоид происходит во всем мире во всех расах со средним уровнем заболеваемости 16,5 на 100000 мужчин и 19 на 100000 женщин. Болезнь наиболее распространена в странах Северной Европы, а самая высокая ежегодная заболеваемость (60 на 100000) отмечена в Швеции и Исландии. В Соединенном Королевстве распространенность 16 на 100000. В США болезнь чаще встречается у людей африканского происхождения, чем у белых, с ежегодной заболеваемостью 35,5 и 10,9 на 100000, соответственно. Саркоидоз реже встречается в Южной Америке, Индии, Испании, Канаде и на Филиппинах. Возможна более высокая чувствительность к саркоидозу у пациентов с целиакией. Предполагается связь между двумя расстройствами.

К тому же, у пораженных саркоидозом лиц наблюдается сезонная кластеризация. В Греции около 70% случаев диагностируются в марте и мае каждый год, в Испании около 50% - в период с апреля по июнь, а в Японии болезнь в основном диагностируют в июне и июле.

Различия в распространенности по всему миру могут быть, по крайней мере, частично связаны с отсутствием скрининговых программ в некоторых регионах мира, и затеняются присутствием других гранулематозных заболеваний, таких как туберкулез, что может помешать диагностике саркоидоза там, где они распространены. Кроме того, могут быть различия в тяжести заболевания между людьми разных национальностей. Некоторые исследования показывают, что проявления заболевания у людей африканского происхождения могут быть более серьезными и рассеянными, чем у белых, для которых более характерно бессимптомное заболевание. Проявления, по-видимому, немного различаются в зависимости от расы и пола. Эритема гораздо более распространена среди мужчин, чем женщин, и у белых, чем в других расах. У японцев чаще встречаются поражения глаз и сердца.

Саркоидоз более распространен среди представителей некоторых профессий, а именно пожарных, воспитателей, военнослужащих, лиц, которые работают в отраслях, где используются пестициды , правоохранительных органах, и медицинского персонала. В течение года после терактов 11 сентября распространенность саркоидоза выросла в 4 раза (до 86 случаев на 100000).

История

Впервые недуг был описан в 1877 г. дерматологом Джонатаном Хатчинсон, как состояние, вызывающее красную, приподнятую сыпь на лице, руках и кистях рук. В 1888 г. другим дерматологом Эрнестом Бенье был придуман термин «озлобленная волчанка». Позже в 1892 г. была определена гистология ознобленной волчанки. В 1902 г. поражение кости впервые было описано группой в составе трех врачей. Между 1909 и 1910 гг. впервые был описан увеит при саркоидозе, а затем в 1915 г. доктором Шауманном было отмечено, что это системное состояние. В этом же году также было описано участие легких. В 1937 г. впервые была описана увеопаротидная лихорадка, а в 1941 г. – синдром Лефгрена. В 1958 г. в Лондоне состоялась Первая международная конференция по саркоидозу, а в 1961 г. аналогичное мероприятие было проведено в США в Вашингтоне, округ Колумбия. Его также называется болезнью Бенье-Бек или болезнь Бенье-Бек-Шауманн.

Саркоидоз в обществе и культуре

Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных болезней (WASOG) – это организация врачей, участвующих в диагностике и лечении этого заболевания и связанных с ними условий. WASOG публикует журнал «Саркоидоз, васкулит и диффузные легочные заболевания». Кроме того, Фонд исследований саркоидоза (FSR) посвящен поддержке научных исследований болезни и возможных методов ее лечения.

Возникали опасения, что спасатели, работающие на развалах Всемирного торгового центра, подвергаются повышенному риску саркоидоза.

В 2014 г. в письме к британскому медицинскому журналу Lancet было отмечено, что лидер французской революции Максимилиан Робеспьер страдал от саркоидоза, и предполагалось, что состояние вызвало у него заметное ухудшение в его бытность главой Эпохи террора.

Этимология

Слово «саркоидоз» происходит от греческого слова sarcο – «плоть», суффикса -eidos, что означает «тип», «напоминает» или «подобный», и -sis, общего суффикса, в греческом означающего «состояние». Таким образом, все слово означает «состояние, напоминающее сырую плоть». Первые случаи саркоидоза, признанные в Скандинавии в конце XIX в. в качестве новой патологической единицы, проявлялись как кожные узелки, напоминающие кожные саркомы, следовательно, отсюда происходит первоначальное название.

Беременность

Саркоидоз как правило, не мешает успешной беременности и родам; повышение уровней эстрогена в этот период, возможно, даже оказывает легкое положительное иммуномодулирующее действие. В большинстве случаев течение болезни не зависит от беременности, с улучшением в некоторых случаях и ухудшением симптомов в очень редких случаях, хотя следует отметить, что ряд иммунодепрессантов (таких как метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн), используемых при резистентном к кортикостероидам саркоидозе, отличаются тератогенностью.

Саркоидоз. Описание клинического случая.

Марина Юрьевна Максимова профессор, главный научный сотрудник II неврологи­ческого отделения. Научный центр неврологии РАМН, Москва.
Инна Анатольевна Загребина канд. мед. наук, врач II неврологического отделения. Научный центр неврологии РАМН, Москва.

В последние годы значительный прогресс в области нейронаук, обусловленный созданием и широким внедрением ряда новейших высокоин­формативных нейровизуализационных техноло­гий, расширил исследовательский арсенал невро­логии, в том числе при изучении неврологических проявлений, связанных с многоочаговыми измене­ниями головного мозга. Дифференциальная диа­гностика многоочаговых изменений головного моз­га представляет значительные трудности. Клини­ческие проявления при многоочаговых изменениях головного мозга часто носят разнообразный ха­рактер, отличаются динамичностью симптомов и зависят в значительной мере от размеров и лока­лизации очагов. Ряд сосудистых, воспалительных, инфекционных и наследственных заболеваний могут иметь схожие МРТ-признаки. Одним из за­болеваний, с которым приходится дифференциро­вать рассеянный склероз (РС) как наиболее часто встречающееся заболевание с множественными изменениями головного и спинного мозга, являет­ся нейросаркоидоз.

Саркоидоз относится к гранулематозам, при которых в органах и тканях отмечается обра­зование гранулем. При саркоидозе могут вовле­каться многие органы, но чаще всего (более 90% случаев) изменения возникают в легких и интраторакальных лимфатических узлах, реже поражают­ся глаза, нервная система, кожа и гиподерма, костный мозг, а также другие органы и системы. Клинические симптомы заболевания возникают лишь тогда, когда проявляются нарушения функ­ций органов.

Нервная система, по данным многих авто­ров, изменяется при саркоидозе, точнее сказать, вовлекается в общую картину заболевания значи­тельно реже, чем другие органы и системы, и ее поражение протекает тяжело практически во всех случаях . Однако поражение головного и спин­ного мозга, а также периферической нервной си­стемы при саркоидозе в настоящее время не яв­ляется казуистикой .

Решающими для диагноза нейросаркоидоза являются известные органные проявления, та­кие как увеличение интраторакальных лимфатиче­ских узлов, глазные симптомы, увеличение около­ушных желез, изменения кожи, отрицательная проба с туберкулином, типичные саркоидозные гранулемы в биоптатах лимфатических узлов, лег­ких, кожи, мышц. Саркоидоз нервной системы про­текает или медленно, прогредиентно, или с перио­дическими эпизодами ухудшения и ремиссий . Симптомы изменения нервной системы наблюда­ются приблизительно в 1% случаев, но при ауто­псии гранулемы в различных отделах центральной нервной системы (ЦНС) обнаруживаются значи­тельно чаще . По мнению Б.и. Но е! а1. , саркоидоз протекает с вовлечением нервной системы примерно в 5% случаев и его клиническая диагно­стика проста в случае одновременного изменения других органов, но при изолированном вовлечении центральной нервной системы, особенно если за­болевание протекает без четкой неврологической симптоматики, диагноз связан со значительными трудностями.

Поражение ЦНС клинически проявляется чаще всего как изменения головного мозга и его оболочек. Гранулемы локализуются в лептоменинксе, в области нижней поверхности мозга, в промежуточном мозге, лимбической доле . В ряде случаев очаговые скопления гранулем с по­ражением черепных нервов могут имитировать рассеянный склероз . В некоторых случаях наблюдаются ухудшение памяти, экстрапирамидные нарушения .

Саркоидные гранулемы обнаруживались также в лептоменинксе ствола мозга, в коре го­ловного мозга, в гипоталамусе, в шейном отделе спинного мозга . Таким образом, саркоидозные гранулемы локализуются в ЦНС в самых различ­ных ее отделах и, по мнению некоторых авторов, преимущественно периваскулярно.

Сведения о многоочаговом изменении го­ловного мозга встречаются в единичных работах зарубежных исследователей и основываются на единичных наблюдениях . Возникновение по­добных множественных гранулем головного мозга при саркоидозе связывают с мультицентрическим ростом и распространением гранулем и их скопле­ний в различные отделы головного мозга. Особо следует отметить “немые” очаги нейросаркоидоза. Эти очаги длительное время бессимптомны не только по причине их локализации в “немых” обла­стях мозга и их малого объема, но и, по-видимому, в связи с высокой функциональной пластичностью нервной системы. Клиническая картина множе­ственных гранулем головного мозга отличается разнообразием течения, полиморфизмом невро­логической симптоматики, ранним появлением признаков внутричерепной гипертензии и быстрым развитием симптомов “выпадения”. Диагностика многоочагового изменения головного мозга при саркоидозе основана на данных тщательного неврологического обследования с учетом течения заболевания и результатов дополнительных мето­дов исследования. Большинство исследователей отдают предпочтение рентгеновской компьютер­ной и магнитно-резонансной томографии (КТ и МРТ) головного мозга с контрастным усилением.

Магнитно-резонансная томография явля­ется одним из наиболее информативных методов диагностики нейросаркоидоза, который позволяет также контролировать эффективность проводимой терапии. Этот метод нередко оказывается высоко­специфичным в проведении дифференциальной диагностики между отдельными нозологическими формами заболеваний и изменений белого веще­ства.

Диагноз PC в типичных случаях не вызы­вает больших сложностей. Основные классические критерии диагноза PC могут быть установлены даже при неврологическом осмотре. Тем не менее большинство неврологов предпочитают получить результаты дополнительных исследований, обыч­но МРТ и вызванных потенциалов. Специфиче­ским клиническим проявлением PC являются при­знаки хронического, вначале, как правило, волно­образного патологического процесса с накаплива­ющимися симптомами изменения нескольких про­водящих систем ЦНС, т.е. “диссеминация в месте и времени”. При этом обязательным считается ис­ключение всех остальных причин, т.е. сосудистых, инфекционных, неопластических и других заболе­ваний ЦНС, которые могут вызывать сходное хро­ническое многоочаговое изменение белого веще­ства полушарий большого мозга. Однако, как пока­зывает приведенное ниже наблюдение, на этом этапе могут возникнуть значительные трудности при диагностике заболевания.

Больная Г., 51 год, бухгалтер. Поступила в НЦН РАМН с жалобами на неустойчивость при ходьбе, онемение в правой руке, общую слабость, повышенную утомляемость. Из анамнеза извест­но, что около 10 лет назад, в 2000 г., появились кожные изменения на ногах по типу узловатой эри­темы. При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки выявлены признаки саркоидоза органов дыхания. При проведении биопсии интраторакальных лимфатических узлов также были получены типичные признаки саркоидоза. После курса глюкокортикостероидной терапии (преднизолон начиная с 60 мг/сут) был достигнут положительный эффект. Через 3 года (в 2003 г.) у пациентки появились головокружение, неустойчи­вость при ходьбе, двоение. При МРТ головного мозга были выявлены множественные Т2гиперинтенсивные очаги в белом веществе полу­шарий большого мозга и стволе мозга, которые были расценены как очаги демиелинизации. Был проведен повторный курс терапии преднизолоном. В результате лечения все симптомы регрессиро­вали. В 2005 г. у больной остро возникла потеря зрения на правый глаз, сопровождавшаяся болью в глазном яблоке, диагностирован ретробульбарный неврит. Через 2 нед на фоне проводимой те­рапии зрение полностью восстановилось. Еще че­рез полтора года, в 2006 г., развились слабость и онемение в левой стопе, которые спустя 10 дней полностью исчезли. При МРТ головного мозга, проведенной в этот период, отмечалась отрица­тельная динамика в виде увеличения количества очаговых изменений. Проводилась дифференци­альная диагностика между нейросаркоидозом и рассеянным склерозом. В начале 2007 г. пациент­ку стали беспокоить слабость, недомогание, летом отмечался однократный эпизод утраты сознания по типу обморока. Чуть позже появились неустой­чивость при ходьбе, онемение в правой руке и в области темени и затылка справа. На МРТ голов­ного мозга были выявлены Т2-гиперинтенсивные очаги в проекции мозолистого тела, субкортикаль­ных отделах височной доли, глубоких отделах бе­лого вещества теменных долей, мосту. Для уточ­нения диагноза пациентка поступила в НЦН РАМН.

При поступлении: состояние удовлетво­рительное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Периферических отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслуши­ваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артери­альное давление 110/80 мм рт. ст., частота сер­дечных сокращений 70 в 1 мин. Печень и селезен­ка не увеличены.

Неврологический статус: менингеальных симптомов нет. Горизонтальный нистагм при взгляде в стороны, больше вправо. Лицо в покое и при выполнении мимических проб симметричное. Дизартрии, дисфагии нет. Мышечный тонус не из­менен. Сухожильные и периостальные рефлексы высокие, клонус правой коленной чашечки. Брюш­ные рефлексы не вызываются. Симптом Бабинского с двух сторон. Легкий интенционный тремор при выполнении пальценосовой пробы. Неустойчи­вость в пробе Ромберга, пошатывание при ходьбе. Болевая гипестезия на правой руке. Тазовых нарушений нет.

Общие анализы крови и мочи, биохими­ческий анализ крови, коагулограмма, ЭКГ в пределах нормы.

Консультация окулиста : миопия слабой степени, начальная катаракта.

Эзофагогастродуоденоскопия : хрониче­ский гастродуоденит.

КТ органов грудной клетки : данных в пользу рецидива саркоидоза органов дыхания нет.

Зрительные вызванные потенциалы : нарушение функции зрительных путей (зритель­ных нервов) с акцентом в макулярной области.

Соматосенсорные вызванные потенци­алы : нарушение функции быстропроводящих пу­тей на стволовокорковом уровне.

Слуховые вызванные потенциалы : нарушение функции слуховых структур на медулло-понто-мезенцефальном уровне слева.

При МРТ головного мозга с внутривен­ным контрастированием (рисунок) выявлены мно­жественные очаги демиелинизации в белом веще­стве полушарий большого мозга, в мозолистом теле, стволе мозга, мозжечке, накапливающие контрастное вещество.

При МРТ шейного отдела позвоночника и спинного мозга интрамедуллярно на уровне зубовидного отростка, на уровне позвонка СЗ, межпозвоночного диска Т5-Т6, на уровне позвонка Т7 определяются очаги без четких контуров слабо повышенного MP-сигнала в режиме Т2. После введения контрастного вещества получено слабое неоднородное накопление контрастного вещества очагом на уровне зубовидного отростка позвонка С2. На уровне межпозвоночного диска С5-С6 вы­является правосторонняя парамедиальная грыжа размером 0,5 см, компримирующая правый нерв­ный корешок.

МРТ головного мозга обследованной боль­ной (пояснения в тексте).

Проведена пульс-терапия солу-медролом внутривенно капельно в суммарной дозе 3 г. Кро­ме того, пациентка получала кавинтон, тиоктацид. В результате лечения уменьшилась атаксия при ходьбе, онемение в правой руке и правой поло­вине головы.

Обсуждение

Таким образом, у больной, перенесшей 10 лет назад саркоидоз легких, верифицированный гистологическим исследованием биоптата интраторакальных лимфатических узлов, после прове­денной глюкокортикостероидной терапии отмеча­лась ремиссия в течение нескольких лет. Однако спустя 3 года у пациентки появились вестибуляр­ные и глазодвигательные нарушения в виде голо­вокружения, шаткости при ходьбе и двоения. При МРТ головного мозга были выявлены множествен­ные очаги в белом веществе полушарий большого мозга и стволе мозга, имеющие повышенный сиг­нал в режиме Т2. После очередного курса лечения преднизолоном все симптомы регрессировали. В последующем имели место еще два обострения в виде ретробульбарного неврита и преходящей слабости в левой стопе. Повторные МРТ головного мозга свидетельствовали о появлении новых Т2_гиперинтенсивных очагов и расценивались как очаги демиелинизации. За несколько месяцев до поступления в стационар вновь возникло наруше­ние походки, а также онемение в правой руке и в области волосистой части головы справа. Клини­ческий симптомокомплекс складывался из изме­нений пирамидной, мозжечковой систем, ствола мозга, нарушений чувствительности. При этом на всем протяжении болезни не выявлялось рас­стройств функций тазовых органов, отсутствовали симптомы Лермитта (ощущение прохождения “электрического тока” по позвоночнику, иррадиирующего в руки и ноги при наклоне головы вперед) и Утхоффа (нарастание неврологических наруше­ний или появление новой симптоматики при по­вышении температуры), нарушения вибрационной чувствительности. Данные неврологического об­следования свидетельствовали о многоочаговом церебральном процессе, наиболее вероятно о рассеянном склерозе. Учитывая данные анамнеза, необходимо было исключить и возможность нейросаркоидоза.

Известно, что поражение ЦНС при нейросаркоидозе обусловлено развитием единичных или множественных гранулем в головном и спин­ном мозге, саркоидным ангиитом, вызывающим транзиторные ишемические атаки, интрацеребральные кровоизлияния, инфаркты мозга. Эти изменения приводят к вариабельной очаговой неврологической симптоматике, эпиприпадкам. Часто наблюдается краниальная невропатия, свя­занная в большинстве случаев с асептическим лимфоцитарным лептоменингитом, который по клинической картине и течению напоминает тубер­кулезный и нередко приводит к развитию гидро­цефалии. Невропатия лицевого нерва наиболее частая форма нейросаркоидоза (50% случаев). Зрительный нерв вовлекается относительно ред­ко, притом что воспалительные изменения глаз (увеит, хориоретинит, васкулит сетчатки) отмеча­ются часто. Нередко страдает зрачковая иннерва­ция, что проявляется симптомом Аргайла Роберт­сона или пупиллотонией. Одна из особенностей саркоидоза головного мозга частое вовлечение гипоталамо-гипофизарной области, проявляющее­ся нейроэндокринными расстройствами (гиперпролактинемия, несахарный диабет, ожирение), нарушением сна и терморегуляции, вегетативной дисфункцией. В 1% случаев наблюдается экспан­сивный рост гранулем с типичной клинической картиной объемного процесса. Поражение спинно­го мозга чаще всего происходит на среднешейном и грудном уровне. Оно может быть связано с во­влечением мозговых оболочек или ограниченным и диффузным интрамедуллярным процессом. У части больных развивается хроническая сенсор­ная или сенсомоторная полиневропатия, а также миопатия или полимиозит.

Таким образом, диагноз нейросаркоидоза должен основываться как на системных проявле­ниях (увеличение ин-траторакальных лимфатиче­ских узлов при рентгенографическом исследова­нии, поражение глаз, кожи, костей, слюнных желез, неспецифические воспалительные изменениях в крови), так и на симптомах многоочагового изме­нения головного мозга. Кроме того, следует учи­тывать и другие проявления: у 50-70% больных в цереброспинальной жидкости определяется лим­фоцитарный плеоцитоз, умеренное повышение уровня белка. При МРТ обычно выявляются диф­фузные изменения в перивентрикулярных обла­стях, утолщение зрительных нервов и зрительного перекреста, очаговые или диффузные изменения спинного мозга, сопровождающиеся его утолще­нием или атрофией, а также утолщением кореш­ков конского хвоста. При исследовании вызванных потенциалов обнаруживают признаки как аксо­нальной дегенерации, так и демиелинизации. Важным, хотя и неспецифическим диагностиче­ским критерием является уменьшение симптома­тики после лечения глюкокортикостероидами.

Клиническая картина заболевания у нашей пациентки позволяет с убедительной достоверно­стью предполагать РС. В пользу этого диагноза свидетельствуют следующие факты: дебют болез­ни в возрасте 44 лет на фоне продолжительной и стойкой ремиссии саркоидоза легких; преходящий характер клинических симптомов, которые регрес­сировали как на фоне глюкокортикостероидной терапии, так и без нее; отсутствие признаков си­стемного заболевания; типичные проявления рас­сеянного склероза при МРТ. Согласно МРТкритериям для подтверждения диагноза РС необ­ходимо присутствие не менее трех из четырех следующих признаков: 1) выявление не менее од­ного очага с накоплением контраста или девяти Т2-гиперинтенсивных очагов; 2) выявление не ме­нее одного инфратенториального очага; 3) выяв­ление не менее одного очага вблизи коры головно­го мозга; 4) выявление трех перивентрикулярных очагов. При этом один спинальный очаг может за­менять один церебральный. Типичные области локализации бляшек РС нижняя часть мозоли­стого тела, участки, прилегающие к верхнелате­ральному углу боковых желудочков, контралате­ральному треугольнику, полуовальные центры. Несколько реже очаги демиелинизации локализу­ются в мозжечке, стволе мозга и спинном мозге. Типичные признаки МРТ-очагов при РС в спинном мозге следующие: 1) располагаются на протяже­нии одного или двух сегментов; 2) диаметр очага не менее 3 мм, при этом очаг не занимает весь поперечник спинного мозга (обычно в области задних и боковых столбов); 3) в меньшей степени очаги контрастируются гадолинием; 4) отсутствуют признаки отека спинного мозга. По мере прогрес­сирования заболевания МРТ выявляет атрофию головного и спинного мозга, что, вероятно, отра­жает потерю аксонов. Все вышеописанные МРТкритерии имели место в данном случае.

Таким образом, особенности течения за­болевания и неврологической симптоматики, а также МРТ-признаки демиелинизирующего про­цесса у нашей пациентки позволили нам сформу­лировать диагноз: рассеянный склероз, ремиттирующее течение.

Вопросы этиологии и патогенеза как PC, так и саркоидоза окончательно не выяснены. В настоящее время PCсчитают мультифакторным заболеванием, развивающимся при воздействии вируса (вирусов?) и факторов внешней среды, при наличии генетической предрасположенности. Ве­дущими патогенетическими механизмами разви­тия PCявляются аутоиммунные и другие иммуно­патологические процессы. В качестве предполага­емых причин развития саркоидоза рассматривают многие инфекционные и неинфекционные агенты. Эти гипотезы не противоречат гипотезам о том, что болезнь возникает вследствие усиленного кле­точного иммунного ответа (приобретенного, наследственного или их сочетания) на ограничен­ный класс антигенов или на собственные антиге­ны.

В настоящее время в мире сформировался единый подход к лечению обострений при ремиттирующем течении PC. Основными препаратами, применяющимися для лечения и предупреждения обострений, являются глюкокортикостероиды. Наиболее оптимально проведение пульс-терапии с внутривенным введением метилпреднизолона: 3-7 г на курс. Установление диагноза нейросаркоидоза также служит основанием для начала глю­кокортикостероидной терапии. Схемы назначения преднизолона зависят от выраженности симпто­матики и тяжести изменений в ЦНС.

Следует отметить, что при отсутствии анамнестических данных о перенесенном саркоидозе легких диагноз PCвряд ли вызвал бы затруд­нения. Однако наличие этих сведений существен­но усложнило проведение дифференциальной ди­агностики. Проведенный анализ клинической кар­тины заболевания и осуществление дополнитель­ных методов обследования позволили остано­виться в представленном случае на диагнозе “рас­сеянный склероз” с относительно доброкачествен­ным течением.

Список литературы

1. Кистенев Б.А. и др. // Туберкулез и эко­логия. М., 1996. С. 26.
2. Уварова О.А. и др. // Саркоидоз / Под ред. А.Г. Хоменко, О. Швайгера. М., 1982. С. 42.
3. Ho L.P. et al. // Lancet. 2005. V. 365. P.
4. Ho S.U. et al. // Neurology. 1979. V. 29. P.
5. Jefferson M. // Brain. 1957. V. 80. Pt. IV. P.
6. Mumenthaler M. Neurologie. Stuttgart; N.Y., 1986.
7. Nowak D.A., Widenka D.C. // J. Neuroimag­ing. 2001. V. 11. P. 66.
8. Ormerod I.E. et al. // Brain. 1987. V. 110. Pt. 6. P. 1570.
9. Pickuth D., Heywang_Kobrunner S.H. // Curr. Opin. Neurol. 2000. V. 13. P. 323.
10. Schlegel U. // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1987. V. 55. P. 1.
11. Slade W.R. // J. Nat. Med. Assoc. 1979. V. 71. P. 1205.
12. Wiederholt W.C., Siekert R.G. // Neurolo­gy. 1965. V. 15. Р. 1147.

Введение

Саркоидоз - мультисистемное гранулематозное заболевание неяснойэтиологии.

Предполагают, что этиологический фактор проникает в организм аэрогенным путем, вызывая во внутригрудных лимфатических узлах специфическое гранулематозное воспаление. В дальнейшем может возникнуть спонтанная ремиссия либо, если локализовать процесс не удастся, он распространяется по лимфатическим и кровеносным сосудам на интерстициальную ткань различных органов, нарушая их функцию путем механического сдавления гранулематозной или фиброзной тканью или ишемии вследствие гранулематозного ангиита .

Наиболее часто поражаются:
легкие
глаза (кератоконъюнктивит, увеит, хориоретинит)
печень
селезенка
кожа (узловатая эритема, lipus pernio, подкожные узелки)
кости (оссалгии икисты)
суставы (артриты)
сердце (миокардиопатия)
почки
слюнные железы
слезные железы
слизистая оболочка верхних дыхательных путей

Клиническую картину часто дополняют умеренная лихорадка, увеличение периферических лимфатических узлов.

Нейросаркоидоз

Патоморфологические исследования показывают, что нервная система вовлекается при саркоидозе в 15 % случаев, но клинически неврологическая симптоматика выявляется лишь у 5 % больных.

Нейросаркоидоз часто развивается у больного с установленным диагнозом саркоидоза (обычно впервые 2 года болезни), но почти у половины больных в дебюте заболевания отсутствуют какиелибо соматические проявления, а у 25 % и спустя 2 года неврологические проявления остаются единственными.

Хотя заболевание возможно в любом возрасте, большинство случаев нейросаркоидоза приходится на 2-4-ое десятилетие жизни.

Клиника

Невропатия лицевого нерва - наиболее частая форма нейросаркоидоза (50 % случаев), она может быть одно- или двусторонней, сочетаться с поражением других черепных нервов или ЦНС.

Для нее характерно рецидивирующее течение , замедленное и неполное восстановление.

При остром течении наблюдается синдром Хеерфордта (увеопаротитная лихорадка), при котором невропатия лицевого или других черепных нервов развивается на фоне лихорадки, паротита, иридоциклита, артрита.

Зрительный нерв вовлекается относительно редко при том, что воспалительное поражение тканей глаз (увеит, хориоретинит, васкулит сетчатки) отмечается часто. При исследовании глазного дна может быть выявлен отек дисков зрительных нервов (результат хориоретинита или повышения ВЧД вследствие обструктивной гидроцефалии) или атрофия зрительного нерва.

Иногда поражаются преддверно-улитковый, языкоглоточный и другие нервы.

Нередко страдает зрачковая иннервация , что проявляется симптомом Аргайлла Робертсона или пупиллотонией.

Нарушение обоняния возможно не только при поражении обонятельного нерва, но и при вовлечении эпителия полости носа.

Чаще краниальная невропатия связана с асептическим лимфоцитарным менингитом, который по клинике и течению напоминает туберкулезный, зачастую имеет неблагоприятное течение и нередко приводит к развитию внутренней гидроцефалии.

Поражение ЦНС обусловлено развитием единичных или множественных гранулем в головном и спинном мозге, саркоидным ангиитом, вызывающим транзиторные ишемические атаки, внутримозговые кровоизлияния, инфаркты мозга. Эти нарушения приводят к вариабельной очаговой симптоматике, эпилептическим припадкам .

Одна из характерных особенностей нейросаркоидоза - частое поражение гипоталамо-гипофизарной зоны, проявляющееся:
нейроэндокринными расстройствами (гиперпролактинемия, несахарный диабет, неадекватная секреция АДГ, прогрессирующее ожирение, в тяжелых случаях - пангипопитуитаризм)
нарушением сна
нарушением терморегуляции
вегетативной дисфункцией

В ряде случаев ведущим клиническим синдромом является деменция , связанная с мультифокальным ишемическим поражением головного мозга вследствие ангиита мелких мозговых сосудов.

Крайне редко отмечаются случаи генерализованной хореи и паркинсонического синдрома .

В 1 % случаев наблюдается экспансивный рост гранулем с типичной клиникой объемного процесса головного мозга.

Поражение спинного мозга чаще всего происходит на среднешейном и грудном уровне. Оно может быть связано с воспалением оболочек и протекает по типу поперечного миелита либо ограниченного или диффузного интрамедуллярного гранулематозного процесса. Ведущим синдромом при этом является спастический парапарез .

Полинейропатия возникает вследствие эпи- и периневральной гранулематозной инфильтрации и ангиита, что приводит к сочетанию аксональной дегенерации и демиелинизации.

Клинически это проявляется:
хронической сенсорной или сенсомоторной полиневропатей, множественной или изолированной мононевропатией
некоторые случаи клинически напоминают синдром Гийена-Барре
возможна невропатия межреберных нервов с опоясывающими болями
нередко выявляется синдром запястного канала

Поражение мышц может проявляться:
болезненными узелковыми уплотнениями
острой саркоидной проксимальной миопатией
хронической миопатией с атрофиями, реже с псевдогипертрофиями и контрактурами

Участи больных развивается полимиозит .

Диагноз

Основан прежде всего на выявлении системных проявлений:
двустороннего увеличения внутригрудных лимфатических узлов при рент-генографии грудной клетки
поражения глаз, кожи, костей, слюнных желез
неспецифических воспалительных изменениях в анализах крови
обязательно гистологическое подтверждение диагноза в помощью биопсии периферических лимфатических узлов, кожных и мышечных очагов, внутригрудных лимфатических узлов, иногда конъюнктивы, слюнных и слезных желез, печени

Следует учитывать, что нейросаркоидоз - не единственная причина неврологических нарушений у больного с саркоидозом, они, например, могут быть обусловлены инфекцией или опухолью.

При изолированном нейросаркоидозе диагностика основывается на исключении других заболеваний и косвенных лабораторных подтверждениях:
кожной реакции Квейма
увеличении активности ангиотензинпревращающего фермента и лизоцима в сыворотке и ЦСЖ
у трети больных увеличено содержание кальция в крови и моче

У всех больных с подозрением нанейросаркоидоз показана поясничная пункция, которая позволяет исключить менингит другой этиологии, например, криптококковый или канцероматозный.

У 50-70 % больных в ЦСЖ определяется небольшой лимфоцитарный плеоцитоз, умеренное повышение содержания белка, у 10 % - гипогликорахия.

Методы нейровизуализации позволяют исключить опухоли и другие структурные поражения ЦНС.

При КТ в случае нейросаркоидоза можно выявить гидроцефалию и крупные очаговые поражения. Обнаружение кальцификатов обычно свидетельствует против нейросаркоидоза, так как в саркоидных гранулемах кальций не откладывается.

МРТ - основной метод диагностики поражений ЦНС при нейросаркоидозе, который позволяет также контролировать эффективность терапии.

Обычно при МРТ выявляют:
диффузные паренхиматозные поражения в перивентрикулярной области
утолщение зрительных нервов и зрительного перекреста, мозговых оболочек
очаговые или диффузные изменения спинного мозга, сопровождающиеся его утолщением или атрофией
утолщение корешков конского хвоста

Для определения субклинических поражений полезен метод вызванных потенциалов (особенно часто нарушены ЗВП).

В диагностике саркоидоза ЦНС важно учитывать, что некоторые синдромы возникают только в определенном клиническом контексте, например:
саркоидные гранулемы, протекающие с клиникой объемного поражения мозга, исключительно редко возникают как первичное проявление саркоидоза
вовлечение гипоталамуса всегда сопровождается изменениями ЦСЖ

Важное значение может иметь эндокринологическое обследование , включающее определение уровня гормонов щитовидной железы (диагностика гипоталамического гипотиреоза), пролактина, кортизола, тестостерона, эстрадиола и лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Субклиническое поражение зрительного и преддверно-улиткового нервов , спинного мозга у больного саркоидозом может быть выявлено с помощью исследования вызванных потенциалов.

При исследовании скорости проведения по нервам обнаруживают признаки как аксональной дегенерации, так и демиелинизации.

Важный, хотя и неспецифический диагностический критерий нейросаркоидоза - уменьшение симптоматики при лечении кортикостероидами.

Дифференциальную диагностику проводят с:
рассеянным склерозом
синдромом Шегрена и СКВ
нейросифилисом
лаймской болезнью
СПИДом
васкулитами
токсоплазмозом
бруцеллезом
болезнью Уиппла
лимфомами
опухолями

Лечение

Установление диагноза нейросаркоидоза служит основанием для начала кортикостероидной терапии.

Важно назначать гормоны как можно раньше - до того, как гранулематозное воспаление перейдет в фазу фиброза, более резистентную к кортикостероидам.

При наличии в анамнезе указаний на туберкулез кортикостероиды можно назначить лишь на фоне профилактической противотуберкулезной терапии.

При невропатии лицевого нерва обычно достаточно 2-х недельного курса преднизолона в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки (40-60 мг/сут) в 1-ю неделю и отменой препарата в течение 2-й недели.

При множественной краниальной невропатии и менингите препарат назначают в той же дозе, но втечение 2-4 нед, а последующую отмену осуществляют в течение месяца.

Однако кортикостероиды часто не способны предотвратить необратимое повреждение зрительного или преддверно-улиткового нервов.

В отсутствие эффекта требуется длительное лечение более высокими дозами (1 - 1,5 мг/кг в сутки).

Длительная терапия обычно необходима в тех случаях, когда при МРТ выявляют выраженное утолщение мозговых оболочек.

При полиневропатии и мононевропатии часто требуется длительное лечение (начальная доза 0,5-1,0 мг/кг в сутки) с медленной отменой препарата в течение нескольких месяцев.

При гидроцефалии эффективность кортикостероидов часто невелика, однако целесообразно проведение пробного курса лечения преднизолоном в дозе 0.5-1,0 мг/кг в сутки: если выраженность симптоматики уменьшается показано длительное лечение, если нет, то гидроцефалию следует объяснить фиброзом, на который кортикостероиды не действуют. В более тяжелых случаях состояние можно стабилизировать в помощью метилпреднизолона в высокой дозе (1 г внутривенно капельно в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно) в течение 3 суток с последующим переходом на прием преднизолонавнутрь (1,0-1,5 мг/кг в сутки).

В критических случаях показана экстренная шунтирующая опреация.

При диффузной энцефалопатии и объемном поражении головного мозга показана длительная кортикостероидная терапия, обычно начинающаяся сдозы 0,5-1,0 мг/кг в сутки, но в ряде случаев необходимы более высокие дозы. Клиническое улучшение может наступать через 2-4 нед. После этого можно приступить к очень медленному снижению дозы на 5 мг каждые 2-4 нед, внимательно оценивая состояние больного. При снижении дозыдо 10 мг/сут вероятность рецидива повышается, поэтому в дальнейшем дозу снижают медленнее. При ухудшении следует вернуться к дозе 10-20 мг/сут. Если же рецидив возник на фоне дозы, превышающей 10 мг/сут, то ее следует удвоить.

При остром развитии тяжелого поражения ЦНС или неэффективности указанных выше схем прибегают к высоким дозам метилпреднизолона (1 r/сут внутривеннокапельно) в течение 3 дней с последующим переходом на прием преднизолона внутрь (1 - 1,5 мг/кг в сутки).

Проводя лечение, нужно ориентироваться прежде всего на клинические данные и если возможно на данные МРТ с контрастированием, позволяющие оценить активность очагов.

Не следует стремиться к нормализации ЦСЖ, изменения в которой обычно сохраняются длительно.

При неиросаркоидозе обычно используют ежедневную схему приема препарата, но если стабильное состояние на фоне небольшой дозы препарата сохраняется в течение 3-6 мес, то возможен осторожный переход на чрездневную схему.

Активность заболевания со временем часто уменьшается, поэтому оправданы попытки полностью отменить препарат.

Если у больного с саркоидозом выявлено объемное образование, вызывающее смещение срединных структур мозга, то вначале прибегают кпробной кортикостероидной терапии, которая в случае нерйросаркоидоза обычно вызывает уменьшение размеров образования. Если же оно продолжает увеличиваться, то показано оперативное вмешательство ввиду возможности другого заболевания (например, опухоли).

При неиросаркоидозе хирургического лечения следует избегать, так как оно может приводить к ухудшению состояния больного.

При резистентности к кортикостероидам или необходимости постоянного приема высокой дозы гормонов назначают иммуносупрессоры (азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, циклофосфамид). На фоне приема этих препаратов часто становится возможным уменьшить дозу кортикостероида вдвое, но редко удается полностью отказаться от преднизолона.

В качестве последнего ресурса иногда используют лучевую терапию.

Нейроэндокринные нарушения обычно оказываются необратимыми, поэтому при гипотиреозе и гипогонадизме показана заместительная терапия.

При интеркуррентном заболевании дозу кортикостероидов приходится повышать.

Если неврологические нарушения не уменьшаются или нарастают на фоне адекватной терапии, то диагноз нейросаркоидоаз следует поставить под сомнение. В этом случае нужно подумать о других состояниях, иногда возникающиху больных саркоидозом, в частности о криптококковом менингите, токсоплазмозе, а также о злокачественных опухолях (особенно лимфоме ЦНС).

Прогноз

Примерно в 2/3 случаев наблюдается доброкачественное монофазное течение , завершающееся спонтанной ремиссией.

Благоприятными прогностическими признаками служат:
молодой возраст (до 30 лет)
острое начало
непродолжительный анамнез заболевания

У больных старше 40 лет заболевание нередко приобретает прогрессирующее течение , приводящее в ряде случаев к смерти от дыхательной, сердечной, почечной недостаточности.

Как правило, для краниальной невропатии и серозного менингита характерно монофазное течение и хороший прогноз.

При полиневропатии и миопатии заболевание приобретает более длительное течение, а прогноз становится более неопределенным.

Наиболее неблагоприятен прогноз при гидроцефалии и паренхиматозных поражениях головного и спинного мозга.

Клинические симптомы саркоидоза легких и степень выраженности проявлений весьма разнообразны. Характерно, что большинство больных могут отмечать вполне удовлетворительное общее состояние, несмотря на лимфаденопатию средостения и достаточно обширное поражение легких.

М. М. Илькович (1998), А. Г. Хоменко (1990), И. Э. Степанян, Л. В. Озерова (1998) описывают три варианта начала заболевания: бессимптомное, постепенное, острое.

Бессимптомное начало саркоидоза наблюдается у 10-15% (а по некоторым данным у 40%) больных и характеризуется отсутствием клинической симптоматики. Выявляется саркоидоз случайно, как правило, при профилактическом флюорографическом исследовании и рентгенографии легких.

Постепенное начало заболевания - наблюдается приблизительно у 50-60% больных. При этом пациенты жалуются на такие симптомы саркоидоза легких, как: общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, выраженную потливость, особенно ночью. Довольно часто бывает кашель сухой или с отделением небольшого количества слизистой мокроты. Иногда больные отмечают боли в грудной клетке, преимущественно в межлопаточной области. По мере прогрессирования заболевания появляется одышка при физической нагрузке, даже умеренной.

При осмотре больного каких-либо характерных проявлений заболевания не обнаруживается. При наличии одышки можно заметить небольшой цианоз губ. При перкуссии легких можно обнаружить увеличение корней легких (методику перкуссии корней легких см. в гл. «Пневмония»), если имеется лимфаденопатия средостения. Над остальными отделами легких при перкуссии определяется ясный легочный звук. Аускультативные изменения в легких обычно отсутствуют, однако у некоторых больных могут выслушиваться жесткое везикулярное дыхание и сухие хрипы.

Острое начало саркоидоза (острая форма) наблюдается у 10-20% больных. Для острой формы саркоидоза характерны следующие основные симптомы:

• кратковременное повышение температуры тела (в течение 4-6 дней);
• боли в суставах (преимущественно крупных, чаще всего голеностопных) мигрирующего характера;
• одышка;
• боли в грудной клетке;
• сухой кашель (у 40-45% больных);
• снижение массы тела;
• увеличение периферических лимфатических узлов (у половины больных), причем лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей;
• лимфаденопатия средостения (чаще двухсторонняя);
• узловатая эритема (по данным М. М.Илькович - у 66% больных). Узловатая эритема представляет собой аллергический васкулит. Она локализуется преимущественно в области голеней, бедер, разгибательной поверхности предплечий, однако может появиться в любом участке тела;
• синдром Лефгрена - симтомокомплскс, включающий лимфаденопатию средостения, повышение температуры тела, узловатую эритему, артралгии, увеличение СОЭ. Синдром Лефгрена встречается преимущественно у женщин до 30 лет;
• синдром Хеерфордта-Вальденстрема - симптомокомплекс, включающий лимфаденопатию средостения, лихорадку, паротит, передний увеит, парез лицевого нерва;
• сухие хрипы при аускультации легких (в связи с поражением бронхов саркоидозным процессом). В 70-80% случаев острая форма саркоидоза заканчивается обратным развитием симптомов заболевания, т.е. практически наступает выздоровление.

Подострое начало саркоидоза имеет, в основном, те же признаки, что и острое, но симптомы саркоидоза легких менее выражены и сроки появления симптомов более растянуты во времени.

И все же наиболее характерным для саркоидоза легких является первично-хроническое течение (в 80-90% случаев). Такая форма некоторое время может протекать бессимптомно, скрыто или проявляться только не интенсивным кашлем. С течением времени появляется одышка (при диссеминации легочного процесса и поражении бронхов), а также внелегочные проявления саркоидоза

При аускультации легких выслушиваются сухие рассеянные хрипы, жесткое дыхание. Однако, при этом течении заболевания у половины больных возможно обратное развитие симптоматики и практически выздоровление.

Самой неблагоприятной в прогностическом отношении является вторично-хроническая форма саркоидоза органов дыхания, которая развивается вследствие трансформации острого течения заболевания. Вторично-хроническая форма саркоидоза характеризуется развернутой симптоматикой - легочными и внелегочными проявлениями, развитием дыхательной недостаточности и осложнений.

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САРКОИДОЗЕ,

Нейросаркоидоз - не частое, но серьёзное проявление этого гранулёматоза. По данным сотрудников военного медицинского центра Энн Арбор (Мичиган, США) поражение саркоидозом нервной системы встречается редко (1-5%), а наиболее частыми симптомами при этом (48%) являются неврологические. Патология VIII пары черепных нервов встречается в 20% среди этих пациентов, обычно в сочетании с другими черепными нейропатиями или системными проявлениями саркоидоза. Изолированное поражение VIII пары встречается очень редко. Исследователи наблюдали 2 случая нейросаркоидоза, которые проявлялись как изолированная внезапная сенсорно-невральная потеря слуха. В одном из этих случаев была обнаружена гранулёма в области мозжечково-мостового угла, имитировавшая акустическую неврому (Souliere C.R. et al., 1991).

Отечественные авторы отмечали нейросаркоидоз в 1-16% всех случаев саркоидоза. Проявление нервной патологии ухудшало прогноз и могло быть причиной летального исхода или инвалидности у лиц молодого трудоспособного возраста. Тщательное неврологическое обследование 653 больных саркоидозом органов дыхания выявило гранулематозные формы заболевания НС у 14%, неспецифические формы поражения НС - у 13% (Макаров А.Ю. и др., 1995). На основании обследования 106 больных с верифицированным саркоидозом установлено, что при саркоидозе довольно часто обнаруживаются умеренные слуховые и вестибулярные расстройства, причиной которых являются специфические нервные нарушения. При комплексном отоневрологическом обследовании 126 больных с морфологически верифицированным саркоидозом обонятельные нарушения обнаружены у 73,7% больных, нейросенсорная тугоухость - у 58,5% (Добин В.Л. и др., 1995).

Отечественные авторы диагностировали саркоидоз мозга с помощью стереотаксической биопсии. Заболевание началось с судорожного припадка с потерей сознания, припадки учащались, появился правосторонний гемипарез. На биопсии шейного лимфатического узла обнаружены специфические гранулемы. По РКТ головного мозга была заподозрена опухоль в теменной дольке с распространением на центральные извилины, и поэтому проведена биопсия мозга, которая выявила характерные гранулемы (Моргунов В.А. и др., 1995).

В штате Коннектикут (США) был описан случай гибели молодой, не болевшей ранее беременной пациентки в отделении неотложной помощи госпиталя Бриджпорта, несмотря на реанимационные мероприятия. Вскрытие показало, что причиной смерти был саркоидоз основания мозга и мозжечка со вторичной обструктивной гидроцефалией. По мнению авторов нейросаркоидоз, ставший причиной внезапной смерти, ранее не был описан (Maisel J.A., Lynam T., 1996). В Лос Анжелесе был проведен анализ течения болезни у 37 пациентов с нейросаркоидозом, выявленных в течение последних 30 лет. У 52% из них был выявлен паралич черепно-мозговых нервов, полиневрит и полинейропатия - в 24%, поражение мозговых оболочек - в 24%, патология мышц - в 8% и в 5% - синдром Гийена-Барре (полирадикулоневрит). В остальных случаях имелись припадки, образования в головном мозгу, гипофизарно-гипоталамический синдром и потеря памяти (Sharma O.P., 1997). В США был описан случай хронической альвеолярной гиповентиляции вследствие нейросаркоидоза. 42-летняя женщина страдала саркоидозом с доказанным поражением легких, мышц, периферических нервов и кожи (Kim H., Bach J.R., 1998).

Исследователи из Франции полагали, что саркоидоз ЦНС встречается в 5-16% случаев. Он проявлялся припадками, когнитивными и психическими нарушениями, вовлечением гипоталамуса и гипофиза, локальными псевдоопухолями и гидроцефалией, часто сопровождающейся бессимптомным лимфоцитарным менингитом и - менее часто - параличом черепно-мозговых нервов, особенно седьмой пары. Диагноз прежде всего был основан на двух аргументах: подтверждение наличия системного саркоидоза в сочетании с клинической и параклинической неврологической патологией (особенно на ЯМР-томограммах) (Valeyre D. et al., 1998).

Сотрудники отделения неврологии госпиталя Деррифорд из Плимута (Великобритания) сообщили о 68 случаях нейросаркоидоза. Наиболее часто поражались зрительный нерв и зрительный перекрёст (хиазма). Другими характерными проявлениями были параличи черепных нервов, симптомы поражения спинного мозга и ствола мозга. Проба Квейма была положительной в 85% случаев, увеличение белка и/или цитоза в спинно-мозговой жидкости - в 81%, положительный результат сканирования с галлием 67 - в 45% наблюдений. На ЯМР-томограммах в 38% случаях были обнаружены менингеальные изменения (Zajicek J.P. et al., 1999). В Испании наблюдали 60-летнюю белую женщину с внезапно развившейся безболезненной дисфагией, осиплостью голоса и дисфонией. Упомянутые симптомы были вызваны изолированной нейропатией вагуса - редкой формой проявления нейросаркоидоза (Castroagudin J.F. et al., 1999).

В университете Огайо было проведено исследования взаимосвязи между ЯМР-томограммами и саркоидозом ЦНС. Для этого был проведён ретроспективный анализ 461 случая саркоидоза, который был подтверждён биопсиями. Изменения на МРТ были разделены на следующие категории: пахименингеальные, лептоменингеальные, нерасширенные мозговые паренхимальные, расширенные мозговые паренхимальные, относящиеся к черепным нервам, к спинному мозгу и вовлечение нервных корешков (Christoforidis G.A. et al., 1999). Аналогичная работа была проведена в Германии. У всех больных имелись симптомы, относящиеся к голове, и им было проведено исследованием с использованием гадолиниума. Наиболее частый признак нейросаркоидоза - паралич лицевого нерва - был установлен у 10 из них. Был обнаружен широкий спектр МРТ-признаков: при T2-W-спин-эхо изображении были выявлены перивентрикулярные поражения и изменения белого вещества, которые были сходны с множественным склерозом (46%); множественные над- и подмозжечковые поражения мозга, подобные метастазам (36%); одиночные интрааксиальные массы, сходные с астроцитомой высоких стадий (9%); солитарные экстрааксиальные образования, имитирующие менингеому (5%); лептоменингеальное расширение (36%) (Pickuth D. et al., 1999). По мнению немецких учёных в 5% случаев клинических наблюдений и в 25% аутопсий при саркоидозе отмечено поражение мозга. Целью работы, проведённой в университете Мартина Лютера (Халле/Заале), также была оценка роли ЯМР-исследования в диагностике нейросаркоидоза. Был выявлен широкий спектр ЯМР-изменений: перивентрикулярные изменения и изменения белого вещества, очень сходные с множественным склерозом (46%); множественные изменения мозга над и под намётом мозжечка, напоминающие метастазы (36%); солитарные интрааксиальные образования, напоминающие высокодифференцированную астроцитому (9%); солитарные экстрааксиальные образования, сходные с менингеомой (5%); лептоменингеальные изменения (36%). Эти изменения не специфичны для саркоидоза и требуют сопоставления с клинической картиной при постановке правильного диагноза. При изолированном интракраниальном поражении может быть необходима биопсия мозга или мозговых оболочек (Pickuth D. et al., 2000).

Поражение саркоидозом глазного нерва встречается нечасто, но при возникновении - требует длительного лечения кортикостероидами. Во Франции был описан случай, когда у 50-летнего темнокожего пациента развилось нарушение зрения (затуманивание) левого глаза. При офтальмологическом обследовании патологии обнаружено не было. Однако при определении зрительных полей Гольдманна и зрительных вызванных потенциалов была диагностирована ретробульбарная нейропатия зрительного нерва. Саркоидоз был диагностирован по данным рентгенографии и РКТ органов грудной клетки и верифицирован трансбронхиальной биопсией. Зрительные симптомы исчезли после внутривенного болусного введения кортикостероидов. Спустя последующие три месяца без лечения была выявлена опухоль правого нижнего века. При ЯМР-томографии с контрастированием были обнаружены два образования в орбите и множественные менингеальные изменения, которые были расценены, как нейросаркоидоз. Чаще всего при саркоидозе зрительного нерва в процесс вовлекается зрительный диск (Brindeau C. et al., 1999).

Нейросаркоидоз крайне редок у детей и редко предполагается врачами при наличии неврологических симптомов. Педиатры из Марселя (Франция) наблюдали больного саркоидозом ребёнка с системным поражением и тяжёлым, но бессимптомным нейросаркоидозом. При МРТ черепа были выявлены множественные массивные образования (Kone-Paut I. et al., 1999).

Частота поражения головного мозга при саркоидозе согласно клиническим данным составляет 5%, тогда как согласно аутопсии - 25%. В университете Мартина Лютера (Германия) было отмечено, что ЯМР-признаки имели широкий спектр: перивентрикулярные нарушения высокого сигнала Т2-взвешенного изображения (46%); множественные супратенториальные (над намётом мозжечка) и инфратенториальные изменения мозга (36%); солитарные интрааксиальные образования (9%); солитарные экстрааксиальные массы (5%) и лепмоменингальное расширение (36%) (Pickuth D. et al., 2000). В медицинском центре университета Джорджтауна (Вашингтон, США) наблюдали 48-летнюю женщину с объёмным образованием в левой задней височной экстрааксиальной области. При предоперационном обследовании данные РКТ, ЯМР и ангиографии были характерны для менингиомы. Однако при гистологическом исследовании операционного препарата был выставлен диагноз саркоидоз. Этот случай свидетельствует о том, что саркоидные массы, связанные с твёрдой мозговой оболочкой, могут быть хорошо васкуляризированы и неотличимы при неинвазивных исследованиях от менингиом (Sandhu F.A. et al., 2000).

Сотрудники медицинской школы университета Ниигата (Япония) приводят следующий случай. 28-летний мужчина страдал непостоянными головными болями в течение месяца и поступил в отделение нейрохирургии в связи с возникновением генерализованных судорог. На РКТ головного мозга были выявлены отчётливые симметричные образования вдоль передней части серповидной складки твёрдой мозговой оболочки, сходные с менингеомой. На рентгенограмме органов грудной клетки при поступлении патологии не было. Гистопатологическое исследование образования после частичной резекции свидетельствовало о наличии множественных эпителиоидноклеточных гранулём с гигантскими клетками, что указывало на саркоидоз. По мнению авторов саркоидоз ЦНС обычно локализуется в области гипоталамуса и сопровождается поражением других органов. В данном случае дифференциальная диагностика саркоидоза и менингеомы была затруднительна ввиду наличия солитарного поражения в области серпа головного мозга без признаков поражения лимфатических узлов корней лёгких (Hara K. et al., 2000).

Сотрудники университета Киуши (Фукока, Япония) опубликовали описание случая нейросаркоидоза, проявлявшегося чувством опоясывающего сдавления туловища и полирадикулоневритом. У первой больной 53-х лет заболевание началось с подострой прогрессирующей парестезии всех четырёх конечностей и «чувства опоясывания» ниже уровня Th3 от груди до нижней части живота и умеренной слабости левой руки и обеих ног. Диагноз саркоидоза был поставлен на основании биопсии лимфатических узлов. У второй женщины 63-х лет остро возникла слабость и парестезия всех четырёх конечностей и «чувство пояса» на уровне Th5-Th8. При объективном обследовании у неё было снижение сухожильных рефлексов всех конечностей, умеременная и сильная слабость рук и ног, парестезия всех конечностей и ниже уровня Th5. Хотя изначально был предположен синдром Guillain-Barre, наличие «чувства пояса» навело исследователей на мысль о возможности нейросаркоидоза. При сцинтиграфии было установлено аномальное двустороннее накопление галлия в лимфатических узлах корней обоих лёгких и повышение отношения CD4/CD8 в жидкости БАЛ, отрицательная туберкулиновая реакция, повышенный уровень лизоцима крови. Эти признаки соответствовали критериям саркоидоза. У обеих больных никаких изменений на МРТ грудного отдела позвоночника не было (Miyoshi Y. et al., 2000). Японские исследователи описали также редкое сочетание бокового амиотрофического склероза (ALS) c саркоидозом мышц и лёгких у 63-летней женщины. У неё постепенно прогрессировала слабость и атрофия конечностей, начиная с левой ноги. Биопсия небольшого образования в левой икроножной мышце выявила типичные саркоидозные гранулёмы. Несмотря на лечение, состояние ухудшалось, и больная умерла от бульбарного паралича. Вскрытие показало отсутствие двигательных нейронов в передних рогах, сосудистую дегенерацию в боковых пучках и бесказеозные гранулёмы в паратрахеальных лимфатических узлах и лёгких. В спинном мозге гранулёматозных изменений или клеточной инфильтрации не было (Saiki S. et al., 2001).

По данным ЦНИИТ РАМН из 100 больных с внелёгочным саркоидозом только у 3 было поражение ЦНС. У женщины 26 лет заболевание началось с жажды, обмороков, рвоты, субфебрилитета и аменореи. Затем температура стала фебрильной, а при лучевом обследовании выявили лимфаденопатию корней и диссеминацию в лёгких. На РКТ головного мозга было образование передней доли гипофиза 6х6 мм. Диагноз был подтверждён морфологически. Больная получала преднизолон, плазмаферез, ингибитор пролактина достинекс, антиоксиданты с хорошим эффектом в течение 6 месяцев. Рецидив возник спустя месяц после отмены преднизолона. Возобновление терапии вновь привело к хорошим результатам. У другой больной саркоидоз II стадии сочетался с саркоидозом ЦНС с поражением VII пары черепных нервов. Лечение преднизолоном было успешным, однако отмена также сопровождалась рецидивами. У третьего больного -- мужчины 40 лет -- наряду с саркоидозом II стадии имело место поражение диэнцефальных образований, сужение тел передних рогов желудочков мозга. Авторы отметили, что церебральный саркоидоз является одним из самых тяжелых вариантов внелёгочной локализации болезни с неблагоприятным прогнозом (Озерова Л.В. и др., 2002).

Без доказанной биопсии изолированный саркоидоз ЦНС труден для диагностики. В некоторых случаях только длительное наблюдение позволяет установить диагноз. Термин «синдром Чеширского кота» был введён Eric Bywaters в 1968 году для описания таких загадочных и сложных случаев, которые не имеют полного набора признаков болезни, только некоторые из них -- только один или два. Эти случаи напоминают Чеширского кота который имел только ухмылку, не имел тела или хвоста, что затрудняло идентификацию этого животного. Этот тип проявлений не позволяет врачу безопасно вывести пациента на заранее предопределённый диагностический путь. Такой пациент остаётся в неопределённости, недиагностированным, нелечённым и забытым. Тем не менее у этих больных есть заболевание. Они страдают, жалуются, получают неправильное лечение и нередко умирают (Sharma O.P., 2003).

Английские неврологи описали 38-летнюю женщину, у которой преобладала сенсорная аксональная полинейропатия, а при биопсии нерва были обнаружены саркоидные гранулёмы. Нейропатия не изменилась при лечении оральными ГКС, но был быстрый ответ на внутривенное введение иммуноглобулина, который постепенно снижался при последующем лечении, но оставался положительным. Системный саркоидоз оставался активным (Heaney D. et al., 2004). Неврологи из Марокко описали случай кавернозного саркоидоза мозга. МРТ головного мозга выявила псевдоопухолевое образование с полостью. Диагноз саркоидоза был подтверждён при биопсии печени характерными эпителиоидными и гигантоклеточными гранулёмами без казеозного некроза. При монотерапии стероидами исход был благоприятным (Karouache A. et al., 2004).

Паралич Белла (C.Bell) - паралич лицевого нерва периферического типа - проявляется поначалу болью и припуханием заушной и затылочной областей, нередко с тугоподвижностью шеи. Позднее боль усиливается, появляется слезотечение, головокружение, лихорадка, шум в ушах со снижением слуха (Лазовскис И.Р., 1981). Паралич лицевого нерва - наиболее частое неврологическое проявление саркоидоза. Он с равной частотой встречается как справа, так и слева, и с равной частотой - односторонний и двусторонний. При развитии двустороннего паралича лицевого нерва у взрослых молодого возраста, наиболее вероятен саркоидоз. В Лондоне (Великобритания) наблюдали 147 больных с саркоидозом глаз. Среди них паралич лицевого нерва встретился в 12% случаев, а увеличение околоушной железы - в 10%. В 80% паралич разрешился полностью (James D.G., 1997).

Спинной мозг . В Тайване наблюдали случай саркоидоза спинного мозга, который был очень схож с интрамедуллярной опухолью. Диагностика этого состояния до хирургического вмешательства крайне трудна и редка. У 66-летней женщины была обнаружена хроническая грудная миелопатия. На ЯМР томограммах на уровне Т1 и Т2 патологии не было, но на уровне Т10-Т11 было патологическое расширение. Открытая биопсия этого участка выявила неказеифицирующее гранулематозное воспаление и периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию (Wang P.Y., 1999).

У 52-летнего белого мужчины были выявлены проявления миелопатии. На ЯМР-томограммах шейного отдела позвоночника был выявлен фокус усиления интенсивности сигнала в задне-боковых отделах С5 и С6. Биопсия спинного мозга обнаружила явления активного васкулита и неказеифицированные гранулёмы. Лечение кортикостероидами в сочетании с малыми дозами метотрексата привело к исчезновению симптомов. Авторы сообщения из Луизианы (США) отметили, что такое проявление саркоидоза - васкулит и поражение спинного мозга - встречаются редко (Diri E. et al., 1999).

В Детройте (Мичиган, США) отмечено 3 новых и 14 ретроспективных случая полирадикулопатии при саркоидозе. В 71% случаев имелась слабость и в 59% - арефлексия нижних конечностей, в 35% - дисфункция сфинктера. Эти состояния часто сопровождались саркоидозом ЦНС. Во всех случаях в процесс были вовлечены пояснично-грудные и пояснично-крестцовые корешки за исключением одного случая шейной полирадикулопатии. Среди 14 лечённых пациентов у 9 было отмечено улучшение при лечении кортикостероидами, либо после ляминэктомии, либо при сочетании двух методов. Авторы считают, что полирадикулопатия при саркоидозе встречается редко, поражает прежде всего грудные и поясничные нервы, может протекать бессимптомно и давать положительную динамику при лечении кортикостероидами. При наличии мышечной слабости у больных саркоидозом следует дифференцировать слабость как общее проявление саркоидоза и как поражение саркоидозом нервных корешков (Koffman B. et al., 1999).

В медицинской школе университета Окаямы (Япония) наблюдали больного с саркоидозом спинного мозга с необычной картиной на МР-томограммах. В шейных отделах было выявлено необычное изменение в виде понижения интенсивности изображения в центре и усиления сигнала по периферии. При использовании гадолиниума в центре поражения возникал сильный сигнал. Низкую интенсивность сигнала иногда объясняли отложением гемосидерина. Назначение кортикостероидов привело к быстрому улучшению клинических проявлений и изображения на МР-томограммах (Manabe Y. et al., 1999).

В отделении ортопедической хирургии Нагойя (Япония) наблюдался пациент с шейным саркоидозом спинного мозга с необычной картиной, полученной при МРТ с контрастированием. Саркоидоз спинного мозга встречается очень редко. Диагностировать его без предшествующего выявления системного саркоидоза или других явных симптомов трудно. У данного больного были признаки подострой миелопатии. На ЯМР-томограмме с контрастом было интенсивное фокальное расширение на уровне 6-7 шейных позвонков. Предоперационным диагнозом была опухоль спинного мозга. Была произведена субтотальная резекция, при экспресс биопсии была предположена злокачественная лимфома. Последующее патогистологическое исследование биоптата позволило диагностировать саркоидоз спинного мозга. После операции было проведено лечение кортикостероидами, однако симптомы заболевания отступали медленно. Таким образом, в случаях, когда сразу трудно дифференцировать опухоль и саркоидоз, показано хирургическое вмешательство как для декомпрессии спинного мозга, так и для гистологической верификации заболевания (Yukawa Y., Kato F., 1999)

Саркоидоз спинного мозга является редкой патологией, естественное течение и исход лечения до конца не ясны. Японские неврологи клинически и рентгенологически обследовали 4-х пациентов с саркоидозом спинного мозга, прежде всего во взаимосвязи с лечением кортикостероидами. Начальные проявления состояли в цервикальной миелопатии у трёх и увеита - у одного. У всех 4-х было медленное прогрессирование до начала лечения кортикостероидами. Спинной мозг был поражён у всех пациентов. МРТ выявила опухание спинного мозга при высокой интенсивности при Т2-режиме с линиями и пятнами лептоменингеальной области или диффузном интрамедуллярном усилении с гадолинием. При лечении кортикостероидами было отмечено быстрое улучшение МРТ. Также заметно улучшился уровень АПФ плазмы крови. В противоположность этому клинические симптомы улучшились немного у одного больного, были неизменны у одного, и у одного стали угрожающими. Рецидивы были видны на МРТ у всех четырех больных при отсутствии драматических изменений в клинических проявлениях. Параметры МРТ и АПФ плазмы крови хорошо коррелировали с активностью саркоидоза спинного мозга, были полезными маркерами рецидива, но параллели с клиническими проявлениями не было (Koike H. et al., 2000).

Поражение спинного мозга при саркоидоза явление редкое, встречающееся менее чем у 1% больных с системными проявлениями саркоидоза. В Сан Антонио (США) наблюдали 29-летнюю темнокожую женщину с доброкачественным предшествующим анамнезом, у которой в течение 6 недель развилась прогрессирующая неполная параплегия и расстройство толстого кишечника. ЯМР-исследование выявило образования в спинном мозгу на уровне TIV-TV. Больной была произведена грудная ляминэктомия и удаление образований. Гистологическое исследование указывало на гранулёматоз. После операции было начато лечение преднизолоном в стационарных и амбулаторных условиях (Ayala L. et al., 2000).

Поражения гипофиза и гипоталамуса . Было высказано предположение о том, что характерной локализацией поражения при саркоидозе является гипоталамус, а оценка концентрации пролактина в плазме крови может быть чувствительным индикатором. В связи с этим уровень пролактина был измерен у 61 больного саркоидозом, и гиперпролактинемия была установлена только у 2, её не было даже у 9 больных с поражением ЦНС. Авторы сделали вывод, что оценка концентрации пролактина в сыворотке крови не может служить индикатором поражения саркоидозом гипоталамуса или гипофиза, поскольку встречается не часто даже при нарушениях функции гипофиза (Munt P. et al., 1975). Был описан случай, когда у темнокожего африканца был выявлен саркоидоз гипофиза, который проявлялся нарушениями его функции и импотенцией (Niedner R., Wokalek H., 1985).

В Японии был описан больной с объёмным образованием гипофиза, связанным с саркоидозом, которое исчезло после заместительной гормональной терапии. Это был мужчина 71 года с нарушением зрения и утомляемостью. У него был вывялен саркоидоз лёгких и глаз. ЯМР-исследование выявило гиревидное расширение в области турецкого седла и над ним, а также уплотнение ствола гипофиза (Mino M. et al., 2000). Несахарный диабет центрального генеза с истончением стебля гипофиза также встречается у больных саркоидозом. Исследователи отмечали, что повышенный уровень АПФ сыворотки крови в сочетании с несахарным диабетом указывают на саркоидоз, а несахарный диабет центрального генеза может быть первым клиническим проявлением саркоидоза у детей (Konrad D. et al., 2000). Сотрудники Кёльнского университета (Германия) провели ретроспективный анализ историй болезни 5 пациентов, наблюдавшихся не менее 2-х лет с нейросаркоидозом, у которых были центральный несахарный диабет и гипогонадизм. У 2-х их них не было внемозговых проявлений болезни и состояние было стабильным в течение 3-х и 5 лет. У 1 больного при лечении кортикостероидами продолжалось ухудшение, но возникла частичная ремиссия после подключения циклофосфамида. Дисфункция гипофиза не устранялась у всех больных, несмотря на полную клиническую и рентгенологическую ремиссию у 2-х пациентов. Один из больных умер от острого гранулёматозного менингоэнцефалита спустя 2 года наблюдения. Авторы отметили, что только биопсия может решить вопрос дифференциальной диагностики потенциально летального изолированного нейросаркоидоза и лимфоцитарного гипофизита (Bullmann C. et al., 2000).

Поражения гипоталамуса и/или гипофиза при гранулёматозных, инфильтративных или аутоиммунных заболеваниях являются редким случаем приобретённой дисфункции гипоталамуса и «не опухолевого, не сосудистого» гипопитуитаризма. Саркоидоз является гранулёматозом, не связанным с присутствием какого-либо возбудителя, поражающим центральную и периферическую нервную систему у 5-16% пациентов. В Италии наблюдали 26-летнюю итальянку с субфебрильной температурой, головной болью, нарушениями зрения, синдромом аменореи-галактореи и гипофизатрной недостаточностью вследствие инфильтративных изменений в гипоталамусе и стебле гипофиза. Первично вероятный диагноз нейросаркоидоза был выставлен на основании клинической картины, МРТ и исследования субпопуляций лимфоцитов в спинномозговой жидкости. В этом случае гиперпролактинемическая аменорея и галакторея сочетались с прямой реакцией гонадотропинов на выброс гормона высвобождения лютеинизирующего гормона и приобретённой недостаточностью гормона роста, что было расценено, как редкое проявление нейросаркоидоза, ограниченного средне-базальным мозгом без поражений другой локализации. Спустя 48 месяцев с начала заболевания диагноз был подтверждён, поскольку появились увеличенные лимфатические узлы в средостении и увеличился уровень АПФ сыворотки крови (Tamagno G., Murialdo G., 2001).

В США был описан случай внезапной смерти 23-летней женщины, у которой при аутопсии был выявлен саркоидоз гипоталамуса. У покойной в течение 6 месяцев была аменорея, и она похудела на 50 фунтов. Она обратилась за медицинской помощью, когда у нее возникла головная боль, а после обследования (визуализация и лабораторное) был предположен нейросаркоидоз. В ответ на назначение кортикостероидов симптомы уменьшились. Однако через 6 недель с момента начала лечения её нашли лежащей на полу мёртвой в своей квартире. При аутопсии констатировали обширное гранулёматозное воспаление гипоталамуса и в прилежащих структурах. Ранее в литературе встречались описания саркоидоза гипоталамуса, однако механизмы внезапной смерти при этом обсуждаются (Gleckman A.M. et al., 2002).

Редкими находками являются поражения эндокринных органов при саркоидозе. Развитие диабета мы рассмотрели во взимосвязи с саркоидозом поджелудочной железы.

Саркоидоз щитовидной железы. По данным сотрудников медицинского центра Красного креста в Японии при анализе 269 гистологически подтверждённых случаев саркоидоза нарушения со стороны щитовидной железы встретились в 3,7% случаев. Авторы публикации высказали мнение об аутоиммунном генезе, который свойственен обоим заболеваниям, за исключением случайных сочетаний. В 2 наблюдениях эти заболевания появлялись поочерёдно следующим образом. 49-летняя женщина страдала плотной гранулярной струмой с гипотиреозом спустя 4 года после того, как саркоидоз был полностью излечен. В другом случае у 55-летней женщины струма была в 6-летнем возрасте, персистировала 16 лет и постепенно исчезла к моменту появления признаков саркоидоза. Среди её родственников были пациенты с Базедовой болезнью (Kobayashi F. et al., 1994). Среди 30 больных с узловыми изменениями в щитовидной железе итальянские эндокринологи при проведении аспирационной биопсии тонкой иглой под контролем УЗИ в 1 случае диагностировали саркоидоз (Cignarelli M. et al., 2001).

В междисциплинарный центр биомедицинских исследований в Риме (Италия) обратился 59-летний мужчина с одышкой, тупой болью у основания шеи, лихорадкой и рецидивирующей коронарной болезнью в анамнезе. В прошлом он перенес две ангиопластики, множественное стентирование, тройное аортокоронарное шунтирование. У больного также было болезненное увеличение щитовидной железы с двусторонней множественной лимфаденопатией и тиреотоксикозом. Гистологическое исследование биоптата щитовидной железы выявило интерстициальные неказеифицирующие гранулёмы, типичные для саркоидоза щитовидной железы. Обнаружение гранулём в щитовидной железе позволило интерпретировать клинические проявления как саркоидоз. Больному была назначена стероидная терапия и через год лечения он полностью выздоровел, без возобновления симптомов со стороны сердца и лёгких (Gentilucci U.V. et al., 2004).

Гипопаратиреоидизм. Французские интернисты наблюдали 52-летнюю женщину с гиперпаратиреоидизмом и саркоидозом. Гипопаратиреоидизм развился через 8 лет после возникновения саркоидоза. Никаких элементов, указывавших на аутоиммуное поражение паращитовидной железы не было. Результаты патологических и иммунологических исследований не были информативными. Авторы предположили саркоидозную природу поражения паращитовидной железы. У больной также имело место витилиго (Brinkane A. et al., 2001).

Результаты собственных исследований . Среди 155 больных с гистологически верифицированным саркоидозом изолированный паралич лицевого нерва встретился у 3 (1,9%) больных, периферическая нейропатия была отмечена у 8 (5,2%), параличи и парезы у 1 (0,6%), в 2 случаях (1,3%) были диагностированы расстройства мозгового кровообращения. В Татарстане был зафиксирован 1 случай развития саркоидоза головного мозга у девочки-подростка, который проявился серьёзной неврологической симптоматикой, ввиду расположения одного из четырех МРТ-позитивных фокусов в стволовой части. Интенсивная высокодозная терапия системным ГКС привела к стойкой ремиссии.

Среди наблюдавшихся на кафедре 335 больных саркоидозом равномерное увеличение щитовидной железы имело место в 10,1% случаев, узловые изменения - в 6,3%, асимметричное увеличение - в 1,2% и в 1,2% больные перенесли операции на щитовидной железе. Среди гистологически доказанных случаев у 155 больных частота этих изменения составляла 8,4%, 3,9%, 1,9% и 2,6%, соответственно. У одной пациентки была произведена резекция щитовидной железы по поводу предполагавшейся аденомы, однако морфологически это были эпителиоидные гранулемы без некроза.

МРТ и саркоидоз центральной нервной системы: корреляция особенностей МРТ с клиническими симптомами и ответом на лечение

Greg A. Christoforidis, Eric M. Spickler, Maria V. Recio and Bharat M. Mehta
From the Department of Radiology, Ohio State University Medical Center, Columbus; and the Departments of Radiology and Ophthalmology, Henry Ford Hospital, Detroit.

Цель исследования: саркоидоз - идиопатическая системная гранулематозная болезнь. Диагноз саркоидоз устанавливается, когда клинические и радиологические результаты подтверждены гистопатологической экспертизой. Цель исследования состояла в том, чтобы идентифицировать связь между особенностями МРТ, клиническими симптомами и ответом на лечение при саркоидозе ЦНС. Методы: клинические данные 461 пациента с гистологически подтвержденным саркоидозом были рассмотрены ретроспективно. Критерии для включения пациентов в исследовании включали симптомы, относящиеся к ЦНС, исключая пациентов с другим объяснением симптомов, с головными болями или другими субъективными жалобами, без объективных результатов и с периферическими невропатиями, иными, чем вовлечение черепных нервов или миопатия без проявлений со стороны ЦНС. У 34 из 38 пациентов, которые выполнили критерии для саркоидоза ЦНС, было проведено 82 МРТ. Положительные результаты МРТ были разделены на следующие категории: менингиальное вовлечение, лептоменингиальное вовлечение, ненормальности паренхимы мозга при МРТ с контрастированием, ненормальности паренхимы мозга при МРТ без контрастирования, вовлечение черепных нервов, спинного мозга и нервных корешков. Ответ на лечение, клиническая семиология и любые доступные гистопатологические исследования были проанализированы относительно связи с результатами МРТ в каждой из категорий. Результаты: 82 % пациентов с саркоидозом с неврологическими симптомами, относящимися к ЦНС, имели ненормальности МРТ. Однако, в 8 (40 %) из 20 случаев вовлечения черепных нервов, замеченных при клинической экспертизе у 13 пациентов, ненормальности не были замечены при МРТ с контрастированием и 50 % пациентов с симптомами вовлечения гипофиза также не имели патологических результатов при МРТ с контрастированием. Наоборот, 44 % из 18 случаев вовлечения черепных нервов у 9 пациентов с ненормальностями на МРТ, не имели никаких симптомов вовлечения черепных нервов. Заключение: МРТ может использоваться, чтобы подтвердить наличие подозреваемой болезни, может показывать продромальную болезнь и ответ повреждений на лечение.

Введение

Саркоидоз - идиопатическая системная гранулематозная болезнь. Диагноз саркоидоз устанавливается, когда клинические и радиологические результаты подтверждены обнаружением неказеозных гранулем при гистопатологической экспертизе (1). Клинически очевидное неврологическое вовлечение происходит приблизительно у 5 % пациентов. Однако, ряд аутопсий показал неврологическое вовлечение у 14 - 27 % пациентов с саркоидозом, что говорит, что продромальное вовлечение может присутствовать у существенно большего количества пациентов (2-4).

Нейросаркоидоз имеет различную экспрессию и может походить на другие неврологические болезни. Диагноз нейросаркоидоз основан на обнаружении системного саркоидоза в отсутствии других неврологических болезней (4). Гистопатологические признаки включают эпителиоидные гранулемы без казеоза в отсутствие инфекционных агентов. Гранулемы часто включают многоядерные гигантские клетки и лимфоциты (5-7). По сравнению с саркоидным гранулемами в других органах, они имеют тенденцию быть меньше, содержать меньшее количество многоядерных гигантских клеток и быть связанными с кровеносными сосудами (8, 9). Часто наблюдаемая одновременная экспрессия новых и старых гранулем предполагает, чтобы болезнь периодически усиливается и спадает (2).

Мы ретроспективно рассмотрели клинические данные 461 пациента, которые имели гистологически доказанный саркоидоз, проходивших лечение в клинике Генри Форда в период 1985-1995 г. Мы идентифицировали пациентов с вовлечением ЦНС. Критериями исключения были другие известные причины неврологических симптомов, головные боли или другие субъективные жалобы без объективных результатов и периферические невропатии, иные чем вовлечение черепных нервов или миопатия без проявлений со стороны ЦНС. Пациенты с неврологическими симптомами были исследованы соответствующим специалистом (то есть, нейрохирургом, невропатологом, нейроофтальмологом, эндокринологом и т.д) в зависимости от симптомов.

Всего у 34 пациентов было проведено 82 МРТ экспертизы. Все МРТ экспертизы были выполнены при напряженности поля 1.5 T. У каждого пациента была проведена по крайней мере одна экспертиза с контрастированием.

Пациенты были разделены на 6 групп согласно особенностей МРТ, которые включили дуральное менингеальное вовлечение, лептоменингиальноу вовлечение, ненормальности паренхимы мозга при МРТ с контрастированием, ненормальности паренхимы мозга при МРТ без контрастирования, вовлечение черепных нервов и спинного мозга. В пределах каждой категории были проанализированы и сравнены клинические симптомы и ответ на лечение.

Результаты

Среди 461 пациентов с доказанным биопсией саркоидозом было 288 (62 %) женщин и 173 (38 %) мужчины. 301 (65 %) были афро-американцами, 151 (33 %) белыми, 3 (0.7 %) индейцами, 2 арабами (0.4 %) и 2 испанцами (0.4 %). 38 (8.3 %) пациентов соответствовали строгим критериям саркоидоза ЦНС. Они включали 20 (53 %) мужчин и 18 (47 %) женщин. 29 (76 %) были афро-американцами, 7 (18 %) белыми, 1 (2.6 %) был арабом и 1 (2.6 %) был испанцем. Средний возраст во время постановки диагноза саркоидоз был 33.7 ± 6.1 лет. Средний возраст во время начала неврологических симптомов был 35.3 ± 6.9 лет.

Из 38 пациентов, 24 (63 %) имели неврологические симптомы как начальное проявление саркоидоза. Остальные 14 пациентов (37 %) имели неврологические симптомы в среднем через 56 месяцев после начального диагноза системного саркоидоза. 4 (11 %) пациента имели саркоидоз, ограниченный нервной системой. Системное вовлечение включало легкие у 31 (82 %) из 38 пациентов, кожу у 11 (29 %), увеит у 7 (18 %), печень у 4 (11 %), селезенку у 2 (5.6 %), околоушные железы у 2 (5.6 %) и сердце у 2 (5.6 %) пациентов. Также вовлекались слезные железы, желудок, гортань и носовая перегородка. Уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) были увеличены у 9 (50 %) из 18 пациентов, у которых АПФ был измерен. У 7 из 9 пациентов, у которых была исследована спиномозговая жидкость, были увеличены уровни белка и лимфоцитов. У 8 пациентов суммарно было проведено 10 биопсий повреждений ЦНС.

У 34 пациентов с неврологическими симптомами была проведена МРТ. 19 (56 %) пациентов были мужчинами, 15 (44 %) женщинами. 25 (74 %) были афро-американцами, 7 (21 %) были белыми, 1 (3 %) был арабом и 1 (3 %) был испанцем. 28 (82 %) из 34 пациентов имели положительные результаты МРТ. Эти 28 пациентов были разделены на 6 категорий, на основании результатов МРТ (как описано выше) и результаты были проанализированы в пределах каждой категории.

Клиническое наблюдение проводилось у 26 пациентов в среднем 60 месяцев (диапазон от 7 до 176 месяцев). 7 (27 %) из 26 пациентов имели полное разрешение симптомов после лечения, без клинического рецидива. 5 (19 %) из 26 пациентов имели улучшение, 3 (12 %) не имели изменений и 8 (31 %) после начального разрешение симптомов имели рецидив тех же или развитие новых симптомов саркоидоза ЦНС; 2 из этих 8 пациентов впоследствие имели полное разрешение симптомов. 2 (8 %) из 26 пациентов имели ухудшение без любого периода ремиссии.

МРТ в период наблюдения проводилась у 19 пациентов в среднем через 27 месяцев (диапазон от 2 до 110 месяцев). Ни один пациент не имел полного разрешения ненормальностей МРТ. 5 (26 %) из 19 имели регресс ненормальностей МРТ. 6 (32 %) из 19 не имели никаких изменений. 4 (21 %) из 19 имели свидетельства рецидива после улучшения; у 1 (25 %) из этих 4 пациентов разрешение ненормальностей МРТ после рецидива. 4 (21 %) из 19 пациентов имели дальнейший прогресс болезни.

8 пациентов с дуральным вовлечением также имели головную боль (n = 4; 50 %) или симптомы компрессии нервов (n = 5, 62 %). Разрешение клинических симптомов в этой группе происходило более часто, чем в других категориях, и рецидива дуральной болезни не наблюдалось. У 4 из 8 этих пациентов была проведена биопсия повреждений, которые показали эпителиоидные гранулемы и не показали наличия кислотостойких организмов и грибов. Подозревалось, что гранулемы, по крайней мере частично, могут быть ответственны за более низкую интенсивность сигнала на T2-взвешенных изображениях.

Пациенты с лептоменингиальными повреждениями, имели разнообразные симптомы, которые можно было бы объяснить, по крайней мере частично, местоположением ненормальностей на МРТ и вовлечением смежных структур. Хотя 3 (60 %) из 5 пациентов мели по крайней мере частичное разрешение их симптомов после лечения стероидами, все 3 пациента имели клинический рецидив через 9, 13 и 72 месяцев, соответственно. Результаты МРТ показали склонность к вовлечению супраселлярного базального (n = 4, 80 %) и, в меньшей степени, фронтального базального (n = 2, 40 %) лептоменинкса. Результаты МРТ хорошо коррелировали с клиническими симптомами и клиническим ответом. У 2 пациентов с лептоменингиальным вовлечением была проведена биопсия, которая показала эпителиоидные гранулемы в лептоменинксе и адвентициальном слое кровеносных сосудов, с отрицательным окрашиванием для микроорганизмов и грибов.

Наиболее обычным клиническим признаком у пациентов с повреждениями мозговой паренхимы, обнаруженными при МРТ с контрастированием, были приступы (6 из 8 пациентов, 75 %). У 2 пациентов с персистирующими мозговыми паренхиматозными повреждениями, через 95 и 172 месяцев, соответственно, была отмечена фокальная атрофия. Ни один из этих пациентов не получал адеквантное лечение стероидами. У 1 из 2 пациентов был диабет второго типа, что ограничивало дозировку стероидов, у другого пациента диагноз саркоидоза ЦНС был установлен только через 172 месяца. Наблюдалась хорошая корреляция между МРТ и клиническими признаками; однако, улучшение МРТ отставало от клинического улучшения. У одного пациента биопсия показала неказеозные гранулемы, лимфоциты и гистиоциты, периваскулярно и в адвентициальном слое сосудов, но без окклюзии большинства сосудов. Хотя наблюдалась лимфоцитарная инфильтрация в смежную мозговую паренхиму, реактивный астроглиоз и микроглиальные ненормальности также были очевидны. Окрашивание не позволило обнаружить кислотостойкие организмы, грибы, спирохеты или другие бактерии. Крупных мозговых инфарктов у наших пациентов замечено не было. Интересно, что 4 (50 %) из 8 пациентов с мозговыми паренхиматозными повреждениями имели увеит. Среди 38 пациентов с саркоидозом ЦНС, 7 (18 %) имели увеит.

Пациенты с паренхиматозными повреждениями мозга, не видимые на МРТ с контрастированием, имели разнообразные симптомы, которые в 5 из 6 случаев не коррелировали с клиническими симптомами. Внешний вид этих повреждений на МРТ походил на демиелинизирующие повреждения. Как правило, эти пациенты имели лучшие клинические результаты, чем пациенты с паренхиматозными повреждениями мозга, видимыми на МРТ с контрастированием.

13 пациентов имело признаки вовлечения черепных нервов, 9 пациентов имели ненормальности МРТ, относящиеся к черепным нервам. Из 20 клинически обнаруженных случаев дефицита черепных нервов у 13 пациентов, только 8 (40 %) имели корреляцию с результатами МРТ. С другой стороны, из 15 случаев обнаружения вовлечения черепных нервов и 3 случаев вовлечения зрительного перекреста на МРТ с контрастированием, только 8 (44 %) имели клинические признки поражения соответствующих черепных нервов. Из 4 пациентов с хорошим ответом на лечение, 3 (75 %) имели персистирующие ненормальности на МРТ. Эти результаты указывают, что вовлечение черепных нервов, доказанное с помощью МРТ, не всегда подразумевает клиническую болезнь. Наиболее обычным является дефицит VII черепного нерва (7 из 13 пациентов, 54 %), II черепного нерва (n = 13, 38 %) и V черепного нерва (n = 3, 23 %). Менее обычными были клинический дефицит I черепного нерва (1 пациент), III черепного нерва (2 пациента), VI черепного нерва (2 пациента), X черепного нерва (1 пациент) и XII черепного нерва (1 пациент). На МРТ, наиболее обычно наблюдалось вовлечение II черепного нерва (5 из 9 пациентов, 55 %) и зрительного перекреста как части II черепного нерва. За исключением II черепного нерва, остальные случаи вовлечения черепных нервов, имели клинический ответ на лечение. У 4 пациентов с вовлечением черепных нервов была проведена биопсия, котрая обычно демонстрировала гранулемы с эпителиоидными гистиоцитами и лимфоидными инфильтратами, но без некроза.

Пациенты с саркоидозом спинного мозга обычно имели симптомы слабости (6 из 7 пациентов, 86 %). Из 4 повреждений спинного мозга, 3 повреждения преобладали на периферии и расширялись к центру спинного мозга. Большинство ненормальностей наблюдалось на T2-взвешенных изображениях. Четвертый пациент имел фокальное усиление сигнала, с минимальным усилением на периферии. Только этот пациент имел полное разрешение симптомов; другие пациенты имели только частичное улучшение. Пациенты с вовлечением нервных корешков имели повреждение твердой мозговой оболочки, сжимающее нервный корешок и/или нерв. Из 3 пациентов с подобными симптомами, 1 имел полное разрешение, 2 имели частичное или не имели улучшения. В этой группе пациентов, МРТ в период наблюдения проводилась только для повреждений спинного мозга и обоих случаях показала регресс как симптомов и так и ненормальностей на МРТ, причем результаты МРТ отставали от симптоматического улучшения. В конечном счете, в обоих случаях развилась фокальная атрофия спинного мозга. Результаты биопсии у пациента с вовлечением спинного мозга были подобны результатам биопсии мозговых паренхиматозных повреждений, где гранулемы и лимфоцитарные инфильтраты были идентифицированы в лептоменинксе, периваскулярно и смежно со спинным мозгом, с глиальным реактивным процессом и инфильтрацией адвентициального слоя кровеносных сосудов. Результаты биопсии у пациента с повреждением твердой мозговой оболочки, с вовлечением нервного корешка на МРТ без контрастирования, показали неказеозные гранулемы в паутинной оболочке, конском хвосте (cauda equina) и расположенные эпидурально.

В этом исследовании были идентифицированы 7 пациентов с клиническими признаками вовлечения ЦНС, но без ненормальностей на МРТ. 4 пациента (57 %) имел дефицит черепных нервов, 1 имел несахарный диабет, 1 имел гипопитуитаризм, энцефалопатию и головную боль и 1 имел миелопатию. Из-за небольшого размера вовлеченных структур, возможно, повреждения были ниже порога обнаружения МРТ.

Обсуждение

Патофизиологические механизмы саркоидоза остаются неизвестными. Теоретически, это может быть иммунный ответ на пока еще неопознанный антиген. Для саркоидоза возможен острый самоограниченный курс со спонтанной ремиссией и постепенный, неослабевающий курс, который в конечном счете приводит к фиброзу. Болезнь наиболее обычно происходит у афро-американцев (у женщин чаще чем у мужчин) в третьем и четвертом десятилетии жизни, но может происходить во всех расах и всех возрастных группах.

В этом исследовании описано 38 случаев саркоидоза ЦНС, отобранных из 461 пациента с саркоидозом. Пациенты были разделены на 6 категорий на основании результатов МРТ. Были рассмотрены клинические данные пациентов, чтобы определить, что результаты МРТ подразумевают клинически. При сравнении улучшения клинических данных и результатов МРТ, ретроспективный подход может давать ошибку для пациентов с более серьезными симптомами или пациентов, чьи симптомы не разрешились. Однако мы продемонстрировали, что имеются явные различия между клиническими симптомами и результатами МРТ. Вообще, присутствие саркоидоза ЦНС на МРТ не всегда проявляется клинически. Принимая во внимание, что 46 % пациентов имели улучшение или полное разрешение клинических симптомов, только у 26 % пациентов наблюдалось улучшение на МРТ. Это соответствует более высокой распространенности саркоидоза ЦНС, идентифицированного в ряде аутопсий, чем рядах пациентов (2-4).

Дуральные массы

Дуральные массы на МРТ походили на менингиомы и не были связаны с интрапаренхимальным вовлеченим. Ежегодная заболеваемость для этих повреждений в нашей группе из 461 пациентов превышает ежегодную заболеваемость для менингиомы (2.3 на 100,000) в 130 раз (13). Эти повреждения имеют тенденцию иметь одинаковую интенсивность с серым веществом на T1-взвешенных изображениях и меньшую интенсивность на T2-взвешенных изображениях, где их интенсивность является однородной. О меньшей интенсивности на T2-взвешенных изображениях сообщалось ранее (14, 15), и возможно было связано с фиброзом, что поддержано гистопатологическими исследованиями у наших пациентов. К сожалению, это не уникальная находка. 18 % пациентов с менингиомами (обычно фибробластический или переходной тип), демонстрировали сигнал с низкой интенсивностью на T2-взвешенных изображениях (16). Пациенты с повреждениями твердой мозговой оболочки в нашем исследовании, обычно имели головную боль или симптомы компрессии нервов и как правило отвечали на симптоматическое лечение. МРТ показала, что лечение частично, но не полностью уменьшало размер наблюдаемых повреждений. Кроме менингиомы, дифференциальные диагнозы при вовлечении саркоидозом твердой мозговой оболочки должны включать другие причины хронического менингита, например лимфому, аденокарциному, гранулематоз Вегенера, идиопатический гипертрофический черепной пахименингит (IHCP), инфекции и лейкемию. Cheng (17) рассмотрел данные 37 пациентов, у которых была проведена биопсия по поводу подозреваемого хронического менингита. Из 16 диагностических биопсий в этом исследовании, 31 % показал саркоидоз и 25 % аденокарциному. Хотя большинство пациентов с нейросаркоидозом имеет системное вовлечение (2), изолированое дуральное вовлечение может быть перепутано с IHCP, потому что обе болезни являются гранулематозными, без наличия кислотостойких организмов или грибов. В отличие от IHCP, который часто имеет диффузный характер вовлечения, дуральный саркоидоз часто имеет фокальный характер и наблюдаются ненекротические эпителиоидные гранулемы (18-20).

Лептоменингиальное вовлечение

Относительно низкую частоту возникновения комбинированной дуральной и лептоменингиальной болезни можно объяснить присутствием барьерных клеток в паутинной оболочке. Эта часть паутинной оболочки имеет малое число внеклеточных пространств и имеет базальную мембрану, отделяющую ее от субарахноидального пространства. Это может замедлить или предотвратить инфильтрацию лимфоцитарных клеток (10, 21). В группе из 12 пациентов с дуральным и/или лептоменингиальным вовлечением, только 1 (8 %) имел и дуральное и лептоменингиальное вовлечение. Первоначально, этот пациент имел вовлечение гипофиза и правого зрительного нерва, и через 18 месяцев после окончания лечения и разрешения симптомов, у него развился паралич правого VI черепного нерва. Возможно, что распространение болезни произошло по сонной артерии и инферолатерально, но не непосредственно через твердую мозговую оболочку. Finelli (18) сообщил о необычном случае вовлечения саркоидозом свода черепа, прилежащей мозговой оболочки и мозга; однако, это должно быть расценено скорее как исключение. В нашем исследовании исследовании мы обнаружили, что лептоменингиальный саркоидоз часто связан с повреждениями мозговой паренхимы (4 из 5 случаев, 80 %) и черепных нервов (3 из 5 случаев, 60 %). Биопсия установила связь с сосудистыми элементами этого слоя и периваскулярными пространствами, которые, таким образом, могут действовать как канал для распространения болезни (5, 22).

Лептоменингиальное вовлечение лучше визуализируется на спин-эхо T1-взвешенных изображениях с контрастированим (23). Лептоменингиальные инфильтраты обычно вовлекают супраселлярную и фронтальную базальную мозговую оболочку, но также могут происходить в бороздах головного мозга (5). Гранулематозные повреждения сопровождаются различными степенями фиброза и гиалинизации (6). Иногда, гранулемы сливаются и формируют масса-подобные повреждения, особенно в области зрительного перекреста, третьего желудочка и стебля гипофиза (2). Клинические симптомы коррелируют с местоположением повреждений на МРТ. Кроме того, мы обнаружили, что эти повреждения часто рецидивируют. Болезни, которые могут вовлекать лептоменинкс и походить на лептоменингиальный саркоидоз на МРТ, включают гранулематозные болезни (например туберкулез), гранулематоз Вегенера и грибковый менингит, гнойный менингит, лептоменингиальную лимфому, демиелинизации, менингоангиоматоз, острую лимфоцитарную лейкемию и лептоменингиальный карциноматоз (10).

Повреждения мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ с контрастированием

Частая ассоциация интрапаренхимальных гранулем с небольшими артериями и венами предполагает, что инфильтрация мозга происходит через периваскулярные пространства (6, 24, 25). Обычно это происходит по адвентицию, но инфильтрация может уничтожать эластичные мембраны, вторгаться и закрывать просвет сосуда, вызывая инфаркт (5). Саркоидный васкулит часто трудно отличить от первичного изолированного васкулита ЦНС (6, 26, 27). В нашем исследовании, пациенты с мозговыми паренхиматозными повреждениями имели более высокую частоту увеита. Значение и валидность этой находки без исследования большой группы пациентов неизвестны.

Хотя ни одна часть ЦНС не свободна от вовлечения саркоидозом, наиболее часто он вовлекает мозговую паренхиму, гипоталамус, ствол мозга, мозговые полушария и полушария мозжечка (5, 6, 24-26, 28). Гранулематозные инфильтраты в субэпендимном слое желудочковой системы, возможно являются ответственными за гидроцефалию, связанную с нейросаркоидозом (5, 6, 12, 25). Вовлечение гипофиза является менее обычным.

Наиболее обычными признаками являются приступы, хотя головная боль, энцефалопатия, несахарный диабет и гипопитуитаризм также происходят. Приступы были связаны с худшим прогнозом при нейросаркоидозе (29), и это было подтверждено нашими результатами. Пациенты имели рецидив симптомов, ухудшение симптомов или не имели изменений в 75 % случаев. Болезнь достигает мозговой паренхимы через периваскулярные пространства. Таким образом, разумно выдвинуть гипотезу, что, если МРТ демонстрирует, что болезнь преобладающе вовлекает лептоменинкс с небольшим паренхиматозным вовлечением, то она находится в ранней стадии. Клинический курс у пациентов с лептоменингиальной и/или паренхиматозной болезнью часто осложняется рецидивами или ухудшением. Хотя при нейросаркоидозе часто обнаруживают несахарный диабет, он часто связан с нормальными уровнями вазопрессина, таким образом подразумевая гипоталамную дисфункцию (30).

Повреждения мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ без контрастирования

Эти повреждения имеют тенденцию происходить в перивентрикулярном белом веществе, но также могут быть обнаружены в стволе мозга и базальных ганглиях. Перивентрикулярные повреждения неспецифичны и могут происходить при рассеянным склерозе, гипертонии и васкулите. Теоретически, они могут происходить из перивентрикулярных гранулем или небольших областей инфаркта, вызванного гранулематозной вазопатией. Точный характер этих повреждений не был идентифицирован. Они редко связаны с лептоменингиальными повреждениями или повреждениями мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ с контрастированием, поэтому мы считаем что патологически они могут отличаться от повреждения мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ с контрастированием, которые вовлекают базальную мозговую оболочку и кровеносные сосуды, таким образом нарушая гематоэнцефалический барьер. Интересно, что ненормальности спиномозновой жидкости, обычно наблюдаемые при рассеянном склерозе, также часто замечены при нейросаркоидозе (31). В нашей группе пациентов, симптомы, связанные с этими повреждениями плохо коррелировали с результатами МРТ. Симптоматическое улучшение обычно не соответствовало улучшению на МРТ. Это отличается от мозговых повреждений на МРТ с контрастированием, для которых симптомы часто коррелировали с результатами МРТ и симптоматическое улучшение также коррелировало с регрессом повреждений на МРТ. Эти факты подразумевают, что эти повреждения имеют различные патофизиологические механизмы.

Вовлечение черепных нервов

При саркоидозе было описано вовлечение всех черепных нервов (2). Наиболее часто вовлекается лицевой нерв. Ежегодная заболеваемость для паралича Белла составляет 25 на 100,000 во всей популяции (32). Среди наших пациентов с саркоидозом, она была в 14 раз выше этого значения. Однако, на МРТ наиболее часто обнаруживается вовлечение зрительных нервов и/или зрительного перекреста.

Клинические признаки вовлечения черепных нервов и данные МРТ часто не согласуются, и, кроме того, клиническое разрешение часто не подразумевает разрешение ненормальностей на МРТ. Хотя большинство пациентов имеет ответ на стероиды, пациенты с вовлечением зрительного нерва часто имеют остаточные симптомы или не имеют ответа на лечение. Мы предполагаем, что это может быть связано с фактом, что черепные нервы окружены клетками Шванна, которые могут регенерироваться более эффективно, чем олигодендроглиальный миелин (9).

Вовлечение черепных нервов изучено плохо. Патологическая экспертиза показала периваскулярные и интраневральные лимфоцитарные инфильтраты (33), как и наши результаты. Вовлечение нервных корешков и черепных нервов были показаны другими исследованиями и могли быть вызваны компрессией смежными гранулемами (4).

Вовлечение спинного мозга и нервных корешков

Вовлечение спинного мозга и нервных корешков являются редкими проявлениями саркоидоза. Однако, мы нашли подобное вовлечение у 8 из 34 пациентов, у которых была проведена МРТ. Кроме того, большинство (7 из 8) пациентов были мужчинами. Это особенно интересно, так как саркоидоз более часто воздействует на женщин. Большинство пациентов в нашем исследовании улучшилось при лечении стероидами или циклофосфамидом; однако, продолжительное лечение стероидами было связано с рецидивами, которые произошли у 3 из 4 пациентов с повреждениями ствола мозга и у 1 из 3 пациентов с вовлечением нервного корешка при снижении дозировки. Улучшение на МРТ отставало от лечения стероидами. Nagai (34) обнаружил, что раннее начало лечения стероидами может давать хорошие результаты; однако, при задержке постановке диагноза и позднем начале лечения, болезнь обычно разрешается лишь частично. Nagai также считает, что декомпрессионная ламинэктомия а также лизис спаек, также может приносить пользу пациенту.

Гистопатологическое исследование обычно демонстрирует гранулемы с лимфоцитарными инфильтратами. Повреждения таже обычно имеют экстрамедуллярный компонент; однако, были описаны чистые интрамедуллярный опухоли (35). Повреждения представляли собой гранулематозный менингит с узловыми периваскулярными инфильтратами и интрамедуллярными гранулемами (34). Повреждения происходят во всем спинном мозге, но более частыми являются цервикальные повреждения (34, 36). При МРТ они имеют вид утолщения ствола мозга с увеличенной интенсивностью сигнала на TR изображениях, которые могут преобладать на периферии, а также могут быть многоочаговыми. Результаты МРТ, таким образом, неспецифичны и могут походить на рассеянный склероз, опухоль, вакуолярную миелопатию, туберкулез или микозы (36-39). Junger (38) предположил, что саркоидоз спинного мозга прогрессирует в четыре стадии, начиная с линейного лептоменингиального паттерна с увеличенной интенсивностью сигнала и последующим прогрессом к стадии, в которой происходит утолщение ствола мозга со слабым увеличением интенсивности или без увеличения интенсивности сигнала. Затем интенсивность сигнала увеличивается, но ствол спинного мозга начинает уменьшаться в размере, пока не достигает заключительной стадии атрофии без увеличения интенсивности сигнала. Хотя очевидно, что пациенты с атрофией ствола мозга наиболее вероятно не будут иметь ответа на лечение стероидами, неясно, влияет ли степень увеличения интенсивности сигнала на ответ на лечение. Из наших 8 пациентов с вовлечением спинного мозга, 5 имели параллельную внутричерепную патологию; 1 из 5 имели клинические и МРТ ненормальности черепных нервов. У другого пациента паренхиматозная болезнь мозга была обнаружена 8 годами позже. Параллельная внутричерепная болезнь у пациентов с саркоидозом спинного мозга, таким образом, значительно не отличается от болезни у других пациентов с саркоидозом.

Заключение

Саркоидоз ЦНС - болезнь, которая может вовлекать любую часть ЦНС с различной клинической экспрессией и результатами МРТ. Саркоидоз ЦНС может походить на другие неврологические болезни, такие как рассеянный склероз, туберкулез, изолированный васкулит ЦНС и менингиомы, и часто неразличим от них. У симптоматических пациентов, повреждения ЦНС обычно наблюдаются на МРТ. Однако, пациенты с дефицитом черепных нервов и дисфункцией гипофиза, часто не имеют никаких патологических результатов при МРТ с контрастированием. С другой стороны, патология на МРТ может быть клинически незаметной. Пациенты с повреждениями твердой мозговой оболочки, повреждениями черепных нервов имеют лучший прогноз, чем пациенты с лептоменингиальными, мозговыми паренхиматозными и повреждениями спинного мозга. Как правило, разрешение повреждений на МРТ отстает от разрешения клинических симптомов. Роль МРТ при нейросаркоидозе заключается в подтверждении подозреваемой болезни ЦНС, обнаружении продромальной болезни и документировании ответа повреждений на лечение.

Cаркоидоз центральный нервной системы - диагноз и лечение

J.P. Zajicek, N.J. Scolding, O. Foster, M. Rovaris, J. Evanson, I.F. Moseley, J.W. Scadding, E.J. Thompson, V. Chamoun, D.H. Miller, W.I. McDonald and D. Mitchell
Department of Neurology, Derriford Hospital, Plymouth, University of Cambridge Neurology Unit, Addenbrooke"s Hospital, Cambridge, Department of Neurology, St George"s Hospital Medical School, London, МРТ Research Unit, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London and Royal Brompton Hospital, London, UK

Мы сообщаем о группе из 68 пациентов с нейросаркоидозом, с акцентом на клинических аспектах, диагнозе и лечении. Рассматривается роль исследований, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), рентгенограмму легких, тест Квейма, сцинтиграфию с галлием 67 и исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). У 62 % пациентов с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС), болезнь наиболее обычно поражаетзрительный нерв и зрительный перекрест. Другие обычные проявления включали паралич черепных нервов, вовлечение спинного мозга и ствола мозга. Исследования, давшие наибольшую диагностическую информацию включали тест Квейма (41/48, 85 %), исследование ЦСЖ (50/62, 81 %) и сцинтиграфию с галлием 67 (14/31, 45 %). 11 из 29 пациентов (38 %) имели менингеальное утолщение на МРТ и 43 % имели множественные повреждения белого вещества. 47 пациентов наблюдались >18 месяцев и более чем у половины этих пациентов болезнь прогрессировала, несмотря на кортикостероидную и другие иммуносупрессивные терапии. Была рассмотрена большая база данных пациентов с нейросаркоидозом, чтобы получить больше данных о прогнозе и результате терапии.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии, которая чаще вовлекает легкие и относительно редко, нервную систему. Для внутригрудного саркоидоза заболеваемость достигает 50 на 100 000 у Нью-Йоркских чернокожих (1), 10-20 на 100 000 у белых в Лондоне и Нью-Йорке. Эти оценки в значительной степени основаны на результатах массового рентгенографического скрининга. То, что болезнь часто бессимптомна, было предположено в Скандинавском исследовании, когда при аутопсии всех случаев смерти, гистологическое доказательство наличия саркоидоза было обнаружено у 43 индивидуумов, только 3 из которых имели саркоидоз при жизни, что дает распространенность 641 на 100 000 (2). По оценкам большой группы пациентов с саркоидозом, приблизительно 5 % пациентов будет иметь клинически очевидное вовлечение нервной системы (3-6), хотя посмертные исследования говорят, что диагноз нейросаркоидоз может быть поставлен в 50 % случаев (7).

Критерии, на основании которых диагноз нейросаркоидоз может быть установлен, окончательно не определены. Существуют значительные вариации в различных рядах пациентов. Обычно используемый критерии - аналогичность клинической картины с нейросаркоидозом, исключение другой неврологической болезни и гистологическое подтверждение саркоидоза в других органах. Более новые диагностические методы, включая МРТ и исключение других причин гранулематозных болезней должны использоваться, чтобы развить эти критерии в дальнейшем. Не удивительно, что эффективные средства для лечения этого состояния, кроме кортикостероидов, неизвестны. Мы сообщаем о большой группе пациентов с нейросаркоидозом, которые были разделены на диагностические подгруппы согласно уверенности, с которой диагноз мог быть установлен. Главная цель этого ретроспективного обзора состояла в том, чтобы сформулировать начальные диагностические критерии, которые могли быть изменены в будущем и были бы основой для более детального проспективного анализа. Поэтому, этот обзор охватывает клинические особенности пациентов и результаты исследований, включая результаты МРТ и схему лечения для случаев, которые мы определили как ""доказанный"" и ""вероятный"" нейросаркоидоз. Режимы, которые могут быть терапевтическим выбором в случае ""ненадежного"" определения болезни, основаны на текущих знаниях, хотя данные для рационального, информированного решения отсутствуют.

Были исследованиы случаи саркоидоза в Department of Neurology, Addenbrooke"s Hospital, Cambridge и National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London. Были проверены компьютерные истории болезни до января 1995 г. за период 5 лет. Более ранние данные (более 25 лет назад) были оценены вручную. Всего было идентифицировано более 300 пациентов, у кого рассматривался диагноз нейросаркоидоз. Все случая были тщательно исследованы, со специфическим вниманием к уверенности, с которой диагноз был поставлен. Также были ретроспективно проанализированы проведенные исследования, включая рентгенологические данные, биохимические исследования, исследования ЦСЖ и гистологические результаты.

После независимой оценки двумя экспертами, 68 пациентов (49 из National Hospital, 19 из Addenbrooke"s Hospital) рассматривалось, как вероятно имевшие нейросаркоидоз. ""Золотым стандартом"" для установления диагноза было принято наличие положительных результатов гистологического исследования нервной системы в отсутствии альтернативной причины для клинического состояния пациента. Считалось, что такие пациенты имеют ""доказанный"" нейросаркоидоз. Положительная гистология была определена как присутствие саркоидных гранулем с эпителиоидными клетками и макрофагами в центре неказеозных повреждений, окруженных лимфоцитами, плазматическими и тучными клетками. Микобактерии или другие причины гранулематозного ответа должны были отсутствовать. На основании на нашего опыта исследования пациентов с подозреваемым и доказанным нейросаркоидозом и нашего исследования 68 пациентов, представленных в этой статье, мы предлагаем критерии для диагноза ""доказанного"" и ""вероятного"" нейросаркоидоза.

Особое внимание было уделено начальным проялениям болезни, присутствию или отсутствию системной болезни, предшествующей или следующей за неврологическими проявлениями, результатам исследований, продолжительности лечения и терапевтическим способам контроля болезни. Оценка клинического прогресса была сделана ретроспективно, делая вывод, дало ли лечение улучшение, стабилизацию или имело небольшое воздействие на болезнь.

Данные пациентов с доказанной биопсией болезнью ЦНС были проанализированы отдельно, чтобы оценить, могли ли эти данные указать на полноценность специфических исследований других пациентов с вероятной болезнью.

Результаты

Пациенты

Были идентифицированы 68 пациентов с доказанным или вероятным нейросаркоидозом. 36 (53 %) пациентов были мужчинами и 32 (47 %) женщинами. Средний возраст при постановке диагноза был 38.9 лет (диапазон 21-64 года). 12 из 68 (17.7 %) пациентов имели гистологическое подтверждение саркоидоза в отсутствии любой другой идентифицированной причины, и, таким образом, выполнили критерии для доказанного нейросаркоидоза. Средняя продолжительность наблюдения была 4.6 года (диапазон 2 месяца - 18 лет). 47 из 68 (69 %) пациентов наблюдались >18 месяцев.

Клинические проявления

У 26 пациентов (38 %) саркоидоз предварительно был диагностирован в другом органе. Наиболее обычно это были легкие или сосудистая оболочка глаза, но 62 % пациентов из этих 26 имели вовлечение ЦНС при первоначальной постановке диагноза.

26 пациентов (38 %) имели признаки болезни зрительного нерва; 18 из 26 (69 %) имели клинические признаки односторонней и 8 из 26 (31 %) двусторонней болезни. Характерной была картина атипичной невропатии зрительного нерва, часто подострого в начале, чувствительного к стероидам и вызывающего постоянное ухудшение зрения. Иногда симптомы ухудшались, когда дозировка снижалась ниже определенного уровня. Детальная информация относительно остроты зрения была доступна у 16 пациентов, которые наблюдались по крайней мере 18 месяцев. 13 из этих пациентов имели остроту зрения 6/18 или хуже. В течение периода наблюдения, 5 пациентов имели ухудшение, по крайней мере 6/60, 5 пациентов имели улучшение, по крайней мере 6/9 и 3 пациента не имели никаких значительных изменений остроты зрения. Поскольку все эти пациенты получили лечение кортикостероидами, эти данные предполагают приблизительно 40 % вероятность восстановления зрения при терапии. Большое количество офтальмологических проявлений в этом ряде пациентов может отражать связь между National Hospital и близлежащей офтальмологической клиникой, из которой направлялись пациенты.

Второй наиболее обычной особенностью в этом ряде пациентов был паралич черепных нервов у трети пациентов. Если принять во внимание вовлечение зрительного нерва, то 72 % пациентов имели паралич черепны нервов. 13 пациентов (19 %) имели паралич лицевого нерва; у 8 из них паралич был односторонним, у 2 двусторонним и одновременным, у 2 рекуррентным и имелся 1 случай последовательного паралича первоначально слева и затем справа в пределах недели. Только 7 пациентов с параличом лицевых нервов наблюдались в течение более 18 месяцев; 5 из них ухудшились или умерли в течение этого периода и 2 оставались устойчивыми.

19 пациентов (28 %) имели клинические признаки вовлечения спинного мозга. 15 пациентов с вовлечением спинного мозга наблюдались более 18 месяцев, 11 из них ухудшились (73 %).

Вовлечение ствола мозга и/или мозжечка произошло у 14 пациентов (21 %) у которых преимущественно наблюдалась атаксия конечностей или нарушения походки, глазодвигательные расстройства, например, невозможность направить глаза в нужном направлении. Имелся один случай гиперстимуляции рвотного центра. Имелись 7 случаев (10 %) хронического когнитивного заболевания и 8 случаев менингит-подобной болезни.

Исследования

У всех пациентов при постановке диагноза была проведена рентгенограмма, которая была патологической в 21 из 68 случаев (31 %). Наиболее обычной ненормальностью была двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, замеченная у 19 пациентов (28 %), 4 из которых кроме того имели вовлечение ткани легкого. Имелись 2 случая теней в легких без лимфаденопатии.

Тест Квейма был выполнен у 48 из 68 пациентов (71 %), у 41 (85 %) результат был положительным и у 7 (15 %) негативным. Единственным источником антигена, использовавшимся во всех тестах Квейма, была селезенка, удаленная у пациента с саркоидозом в 1981 г. Всех пациентов с негативным результатом теста Квейма лечили системными кортикостероидами. Один пациент имел доказанную биопсией болезнь при негативом результате теста Квейма. Этот пациент имел конвульсии и у него была обнаружена большая масса в левой височной области, в которой при биопсии были обнаружены типичные неказеозные гранулемы.

Детальный анализ ЦСЖ был доступен у 62 пациентов. 45 (73 %) пациентов имели увеличенные уровни белка > =0.5 g/l. У 34 пациентов (55 %) имелся увеличенный уровень лейкоцитов (> =5 клеток/мм 3 , диапазон 5-220). Таким образом 50 (81 %) пациентов имели увеличение уровня белка в ЦСЖ и/или плеоцитоз. Анализ ЦСЖ на глюкозу был доступен у 46 пациентов, 44 имели нормальные уровни. 2 пациента имели низкий уровень глюкозы: 2.4 mmol/l в ЦСЖ по сравнению с 7.6 mmol/l в сыворотке, и 0.29 mmol/l и 5 mmol/l, соответственно. Уровень АПФ в ЦСЖ был оценен у 18 пациентов и был вне нормального диапазона у 6 пациентов.

Уровень АПФ в сыворотке был увеличен в 12 из 51 случаев (23.5 %). Другие биохимические маркеры не были полезны при установлении диагноза. Уровень кальция в сыворотке был нормален у всех, реакция оседания эритроцитов была ускорена у 4 пациентов.

Сцинтиграфия с галлием 67 была выполнена у 31 пациента и была информативной у 14 пациентов (45 %).

Результаты МРТ или КТ были доступны у 44 пациентов, 8 из которых выполнили предложенные критерии для доказанного нейросаркоидоза. Были рассмотрены T2-взвешенные краниальные МРТ у 37 пациентов наряду с T1-взвешенными МРТ с гадолинием у 29 пациентов; у 11 пациентов проводилось МРТ спинного мозга. Краниальная КТ была выполнена у 20 пациентов, с контрастным веществом у 15. У 7 пациентов была проведена КТ головного мозга.

Наиболее обычными ненормальностями на МРТ были множественные повреждения белого вещества у 16 (43 %) пациентов. Менингеальное утолщение наблюдалось 11 у из 29 (38 %) с предполагаемым и у 4 из 7 (57 %) пациентов с доказанным саркоидозом. Утолщение зрительного нерва было замечено у 8 пациентов (28 %). КТ давала меньшее количество информации, чем МРТ. Менингеальное утолщение было обнаружено на КТ у 4 пациентов (20 %), повреждения белого вещества у 6 (30 %) и повреждения зрительного нерва или зрительного перекреста у 2 (10 %) пациентов.

Из 13 пациентов, имевших патологию при КТ и МРТ, у 11 оба исследования показали патологию. У 2, краниальная КТ была нормальной, в то время как МРТ показала патологию, что предполагает большую чувствительность МРТ для обнаружения повреждений, совместимых с диагнозом нейросаркоидоз.

""Доказанный"" нейросаркоидоз

12 пациентов выполнили критерии для доказанного нейросаркоидоза. Особое внимание в этой группе пациентов было уделено подтверждению полноценности специфических исследований. Гистологический диагноз был получен при менингеальной биопсии в 6 из 12 случаев, при биопсии мозговой паренхимы в 3 из 12, при биопсии спинного мозга в 2 из 12 и при биопсии зрительного нерва в одном случае. Тест Квейма был положительным у 6 из 7 пациентов (35 из 41 в случаях ""подозреваемого"" саркоидоза), белок в ЦСЖ был обнаружен в 6 из 8 случаев (39 из 54 в случаях ""подозреваемого"" саркоидоза) и индекс клеток в ЦСЖ был увеличен в 4 из 8 случаев (30 из 54 в случаях ""подозреваемого"" саркоидоза). Рентгенограмма легких была патологической у 4 из 12 пациентов; результаты сцинтиграфии с галлием 67 у 2 из 3 пациентов. МРТ была выполнена в 7 случаях: 3 из них показали паренхиматозное вовлечение, 4 менингеальное утолщение, 3 - гидроцефалию, 2 - повреждения белого вещества и имелся 1 случай вовлечения спинного мозга и зрительного нерва.

Лечение и клинический курс

По нашим ощущениям, никакие имеющие силу наблюдения относительно эффективности лечения не могли быть сделаны, если пациенты наблюдались менее 18 месяцев. 47 пациентов, удовлетворявшие этому критерию были проанализированы согласно полученному лечению и полному клиническому курсу. Основа лечения нейросаркоидоза - кортикостероиды, 34 пациента получили эту терапию с или без внутривенного метилпреднизолона. 10 пациентов (29 %) улучшились или оставались устойчивыми, принимая во внимание что 24 (71 %) ухудшились. Другие терапии использовались только тогда, когда стероиды были неэффективны или побочные эффекты были слишком серьезны. Использовались азатиоприн и гидроксихлорохин (последний использовался у 2 пациентов в комбинации с метотрексатом и кортикостероидами). Число пациентов леченных другими препаратами было слишком мало, чтобы сделать заключения. Циклоспорин использовался в 3 случаях и был связан с улучшением в 1 случае. Лучевая терапия использовалось у 2 пациентов, в одном случае после неэффективности циклоспорина и в другом при неэффективности кортикостероидов. Циклофосфамид внутривенно использовался в высокой дозировке (400 милиграмм в день, пока индекс белых клеток крови не был ниже 4x10 6 /ml. Все 3 пациента имели улучшение.

Обсуждение

Постановка диагноза нейросаркоидоз часто трудна, так как клиницист имеет дело с изолированным повреждением ЦНС, которое, вероятно, имеет воспалительную природу. Нервная система - относительно необыкновенный участок для проявлений болезни, поэтому, исследования часто сосредоточены на поиске гистологического подтверждения болезни в других органах. В этой статье мы выдвигаем критерии для установления диагноза нейросаркоидоз, основанные на ""клинической уверенности"". Чтобы выполнять эти критерии пациент должен иметь соответствующий клинический синдром с положительной гистологией ЦНС в отсутствии любой другой причины болезни. ""Вероятная"" болезнь тогда может быть определена по различным косвенным индикаторам болезни. Эти критерии значительно более строги чем предыдущие, но мы считаем, что более строгое определение необходимо по ряду причин. Наиболее важная из них - возможность альтернативного объяснения неврологических синдромов у пациентов с подозреваемым системным саркоидозом. Трудности возникают с клиническими фенотипами, походящими на рассеянный склероз с вовлечением зрительного нервома, спинного мозга или ствола мозга. Другие болезни могут иметь клинические особенности, подобные нейросаркоидозу - болезнь Лайма (с параличом лицевых нервов и с корешковым синдромом), гранулематоз Вегенера (с менингеальным вовлечением), болезнь Бехчета, менингеальный карциноматоз, туберкулез и лимфоматоз.

Для большей точности диагностики необходим не только точный проспективный анализ прогностических индикаторов и оценка и косвенных индикаторов болезни, но и проведение диагностически значимых терапевтических исследований. Однако, биопсия ткани ЦНС необходима для ""доказанного"" диагноза нейросаркоидоз. Когда пациент имеет серьезную быстропрогрессирующую болезнь в нескольких отделах спинного мозга, важно установить диагноз настолько быстро, насколько возможно, чтобы начать соответствующую терапию. При этих обстоятельствах часто выполняется стереотаксия или открытая биопсия любой из мозговых оболочек и/или паренхиматозных повреждений. При менее серьезной болезни и/или болезни с постепенным курсом, часто выполняются косвенные исследования для поиска системной болезни и ее соответственного лечения.

Возможно, что при оценке большого количества случаев, которые удовлетворяют критериям ""доказанной"" болезни, появится возможность оценить диагностическую полноценность единственного исследования, которое может использоваться как ""золотой стандарт"". Однако, при оценке такой группы, неизбежной будет погрешность, поскольку биопсия предпринимается выборочно, например биопсия гранулематозных масс, где вероятность неоплазии увеличена, у пациентов с серьезным и быстропрогрессирующей болезнью или в случаях, где гистологические данные получить относительно легко. Локализация повреждений (которая влияет на решение о проведении биопсии) будет также влиять на клинические проявления - например, корковые повреждения могут более вероятно проявляться эпилепсией, таким образом интерпретация клинических проявлений у этой группы пациентов должна быть осторожной. Другая трудность при интерпретацией данных - неполные данные, поскольку исследования часто приостанавливаются, как только получено гистологическое подтверждение. Несмотря на эти ограничения, это подтверждает полноценность теста Квейма и анализа ЦСЖ при исследовании нейросаркоидоза.

Клинические проявления

В нашем ряде пациентов, наблюдалась высокая распространенность вовлечения зрительного нерва при саркоидозе ЦНС. Хотя это частично может отражает погрешность оценки (некоторые пациенты направлялись из Moorfields Eye Hospital), предыдущие данные подтвердили, что склонность нейросаркоидоза к вовлечению зрительных путей часто вторична к вовлечению лицевого нерва. При исследовании пациентов с нейросаркоидозом, показано полное офтальмологическое обследование, включая поиск болезни передней и задней доли, с экспертизой с помощью щелевой лампы и флуоресцентную ангиографию), также как и поиск клинических признаков болезни зрительного нерва. К сожалению, болезнь зрительного нерва имеет тенденцию быть серьезной, с сильным ухудшением зрения. Из пациентов, имевших ухудшение зрения в течение крайней мере 18 месяцев, заметное восстановление произошло у менее половины пациентов.

Паралич лицевого нерва - классическое проявление нейросаркоидоза и, как было сообщено в ранних публикациях, является маркером хорошего прогноза (5). Хотя саркоидоз не является частой причиной паралича лицевого нерва в большом ряде пациентов (10,11), большого проспективного анализа таких пациентов для саркоидоза не проводилось. В нашем ряде, изолированый паралич лицевого нерва имел более благоприятный прогноз чем другие проявления болезни. Конечно, примеры ненормальностей ЦНС в случаях лицевого паралича в нашем ряде пациентов говорят, что это повреждение может быть следствием воспаления мозговых оболочек, но классическое объяснение лицевого паралича при нейросаркоидозе - то, что он является вторичным к воспалению околоушной железы, хотя многие авторы также отметили недостаток корреляции между паротитом и лицевым параличом (12).

Вовлечение спинного мозга было обнаружено у 28 % пациентов. Предыдущие большие исследования сообщили о распространенности до 10 % (6,13,14). 15 случаев вовлечения спинного мозга развились в течение более 18 месяцев и такое проявление имеет более плохой прогноз чем некоторые другие проявления нейросаркоидоза, поскольку более 70 % случаев ухудшились в период наблюдения.

Исследование ""возможного"" нейросаркоидоза

Установление диагноза нейросаркоидоз может быть трудным, и единственный способ получить данные о дианостической ценности различных методов исследования состоит в том, чтобы выполнить проспективное исследование у всех пациентов, особенно, у тех, у кого было получено гистологическое подтверждение диагноза. Понятная тенденция не выполнять дальнейшие исследования после получения гистологического подтверждения диагноза, ограничивает наши знания о полноценности атравматичных методов исследования нейросаркоидоза. В нашем ряде пациентов, наиболее полезным исследованием был кожный тест Квейма, который был положительным у 85 % пациентов. Это сопоставимо с другими рядами пациентов с системным саркоидозом (16). Главная проблема теста Квейма - 4-6 недельный интервал, требуемый до проведения биопсии. Этот период может быть критическим для вмешательства в процесс болезни, особенно, когда повреждения происходят в жизненно важных органах. Сопутствующее использование кортикостероидов может редуцировать формирование гранулем, включая место введения антигена Квейма, и это наиболее вероятное объяснение негативных результатов теста Квейма, наблюдаемых нашем ряде пациентов, включая случай доказанного биопсией саркоидоза с отрицательным результатом теста Квейма. Все случаи с отрицательным результатом теста Квейма получали стероиды. Следовательно, хотя тест Квейма - важный вспомогательный инструмент при нейросаркоидозе, до 3 % результатов может быть ложноположительными и отрицательные результаты могут происходить при сопутствующей кортикостероидной терапии.

Полноценность выполнения ""слепых"" биопсий других органов, включая печень и легкое, у пациентов с подозреваемым нейросаркоидозом, является сомнительной. У 3 пациентов в нашем ряде проводилась биопсия печени, хотя только 1 пациент из 3 имел ненормальности уровней ферментов печени. Биопсия показала саркоидные гранулемы у всех 3 пациентов. Хотя гистологическое подтверждение при анализе ткани вне нервной системы ранее рассмотривалось как достаточное для установления диагноза нейросаркоидоз в контексте соответствующего клинического синдрома, мы рассматриваем это как доказательство системной болезни, которое является недостаточным, чтобы убедиться в наличии неврологического вовлечения.

Ненормальности ЦСЖ при нейросаркоидозе обычны и были обнаружены в более чем 80 % случаев. Наиболее обычной ненормальностью было повышение уровня белка (уровень 0.5 g/l принимался как верхний предел нормальности), иногда с очень высоким уровнем, что показательно для дисфункции гематоэнцефалического барьера. 55 % пациентов имели лимфоцитоз в ЦСЖ, с редкими нейтрофилами и моноцитами. У 50 из 62 (81 %) пациентов было обнаружено увеличение уровня белка в ЦСЖ и/или плеоцитоз. Только 3 пациента имели нормальные уровни белка в ЦСЖ, которые позволяют отличить их от пациентов с рассеянным склерозом.

Значение увеличенного уровня АПФ в ЦСЖ в контексте увеличения уровня белка и плеоцитоза неизвестно. В нашем ряде пациентов, эти результаты были патологическими в 33 % случаев, что меньше, чем в предыдущих исследованиях (20) и, возможно, указывает на низкую чувствительность серологического АПФ для оценки легочного саркоидоза. Мы полагаем, что лучшей оценкой был бы аналог индекса IgG (ЦСЖ/серологический АПФ деленный на ЦСЖ/серологический альбумин).

Сцинтиграфия с Ga-67 - полезный, хотя относительно неспецифический индикатор системной болезни. Цитрат галлия-67 накапливается на участках активности саркоидоза и других воспалительных и злокачественных болезней, включая туберкулез и лимфому. Как компонент исследования при постановке диагноза внелегочного саркоидоза, это может быть очень полезным тестом, хотя имеет ограничения, вследствие субъективной интерпретации. В неопубликованном ряде пациентов (независимым от нашего исследования) специфический паттерн был получен в 16 (42 %) случаях, неясный в 8 и негативный в 16 случаях. В нашем ряде, у 45 % пациентов (у которых сцинтиграфия была позитивной) накопление галлия-67 обычно наблюдалось в слюнных железах или грудной клетке. Только 3 пациента имели увеличение накопления в черепе. Рентгенограммы грудной клетки были диагностическими в 30 % случаев. КТ выполнялась слишком редко, чтобы делать определенные выводы, хотя предыдущие исследования предполагают, что эти результаты могут помогать при проведении трансбронхиальной биопсии.

МРТ имеет большую ценность при исследовании пациентов с воспалительной болезнью мозга и являлся более чувствительным исследованием чем КТ. Ненормальности включали повреждения белого вещества, гидроцефалию, массы в мозговой паренхиме, менингеальное утолщение, паренхиматозные повреждения и повреждения зрительного нерва и спинного мозга, с или без нарушения архитектуры этих структур. Все эти ненормальности были описаны в предыдущем ряде (21-23). Отличить нейросаркоидоз от рассеяного склероза иногда бывает очень трудно. Хотя ни одна из вышеуказанных ненормальностей не является специфической для нейросаркоидоза, они намного больше суггестивны для гранулематозного процесса, чем для рассеяного склероза. Иногда, повреждения белого вещества, замеченые при саркоидозе, являются неразличимыми от повреждений при рассеяном склерозе.

Диагностические критерии, предложенные в настоящей работе, неизбежно исключат множество пациентов с нейросаркоидозом. Однако, дальнейшее детальное проспективное исследование пациентов, поможет провести идентификацию диагностических факторов и паттернов, которые помогут при диагностировании умеренных или нетипичных форм болезни.

Лечение и прогноз при нейросаркоидозе

Хотя это самый большой ряд пациентов с нейросаркоидозом, оказалось достаточно сложно идентифицировать тех пациентов, у кого ранняя агрессивная терапия была бы выгодной. Анализ текущего ряда пациентов и предыдущие публикации позволяют предложить, что вовлечение спинного мозга или зрительного нерва, вместе с эпилепсией, имеет более плохой прогноз чем паралич лицевого нерва. Большинство пациентов в этом ряде лечили системными кортикостероидами, которые часто имеют значительные побочные эффекты, поскольку дозировки имеют тенденцию быть высокими а лечение продолжительным. Хотя некоторые пациенты улучшаются при этой терапии, многие продолжают иметь продолжительную болезнь, в нашем ряде более 70 % пациентов. Симптомы имели тенденцию возвращаться при дозировке преднизолона меньше 20-25 милиграмм в день, что делает трудным прекращение кортикостероидной терапии. Частота побочных эффектов чрезвычайно высока при длительном лечении. Сопутствующая противосудорожная терапия, которая стимулирует печеночные микросомные ферменты, может редуцировать концентрацию и эффективность преднизолона, требуя более высоких доз. Пульс-терпия метилпреднизолоном внутривенно дает высокую дозировку кортикостероидов и может помогать избежать побочных эффектов, связанных с продолжительным лечением оральными кортикостероидами. Мы также считаем, что это позволяет снижать дозировку оральных кортикостероидов при дальнейшем лечении.

Меньшее количество данных существует относительно эффективности других форм терапии. Сообщалось об использовании хлорамбуцила (24), метотрексата (25, 26), хлорохина (27), циклоспорина (28-30), лучевой терапии (31-33) и циклофосфамида. Наш недавний опыт говорит, что метотрексат, обычно используемый в дозировке 10 милиграмм в неделю, может быть полезен вместе с внутривенным/оральным преднизолоном, и мы часто используем это как средство для снижения дозировки преднизолона. Гидроксихлорохин, также является полезным дополненим к стероидам в дозировке 200 милиграмм в день. Он может использоваться ежедневно в течение года и вместе с метотрексатом рассматривается как препарат первой линии. Использование циклоспорина, циклофосфамида и лучевой терапии требует дальнейшей оценки. Лечение нейросаркоидоза обычно состоит из введения 1 г метилпреднизолона внутривенно в течение трех дней вместе с по крайней мере 25 милиграммами преднизолона или его эквивалента в день орально. Терапия метилпреднизолоном внутривенно может быть продолжена в течение нескольких недель, позволяя сократить дозировку орального преднизолона до 15-20 милиграмм в день. В течение этого периода, могут быть добавлены метотрексат и гидроксихлорохин, особенно при серьезной болезни или при недостаточном начальном ответе на стероиды. В серьезных случаях, терапия метилпреднизолоном внутривенно может быть продолжена в течение нескольких месяцев, с постепенно увеличивающимся интервалом введения дозы. Однако, должно быть подчеркнуто, что руководящие принципы лечения и препараты, которые должны использоваться в различных клинических обстоятельствах, остаются вопросами для дальнейших научных исследований. В настоящее время, нейросаркоидоз имеет один из самых плохих прогнозов среди разнообразных проявлений болезни.