Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Основные гормоноидные катехоламины (адреналин и норадреналин) в значительной степени продуцируются хромаффинной тканью животного организма (название этой специализированной ткани обусловлено окрашиванием ее солями хрома в буро-коричневый цвет). Из хромаффинных клеток состоят мозговой слой надпочечников, параганглии, расположенные возле симпатических узлов, и цепочки особых образований около брюшной аорты и в районе отхождения от нее нижней брыжеечной артерии.

Другим важным местом образования этих катехоламинов являются органные синапсы симпатической нервной системы и некоторых отделов мозга. Дофамин — катехоламиновый гормоноид гипоталамуса (лактостатин).

В 1939 г. Блашко предположил, что исходные субстраты биосинтеза катехоламинов — фенилаланин или тирозин. В соответствии с гипотезой они превращаются сначала в диоксифенилаланин (ДОФА), затем ДОФА — в дофамин, из дофамина синтезируется норадреналин, а из него — адреналин. Впоследствии гипотеза была полностью подтверждена экспериментально. Были выявлены также ферменты, принимающие участие в биосинтезе катехоламинов:

Как показано выше, фенилаланин, окисляясь в 4-м положении бензольного кольца, может легко превращаться в тирозин (оксифенилаланин). Образовавшийся из фенилаланина или предсуществующий в клетке тирозин подвергается в растворимой части цитоплазмы гидроксилированию у 3-го углеродного атома кольца с образованием ДОФА. Эта стадия биосинтеза является узким (лимитирующим) звеном процесса и контролируется специальным ферментом тирозингидроксилазой в присутствии НАДФН, О2 и тетрагидроптеридина в качестве кофактора. Тирозингидроксилаза активируется ионами Fe2+ и сульфатом аммония. Следующая стадия образования катехоламинов — декарбоксилирование ДОФА, в результате которого образуется диоксифенилаланинамин (дофамин).

Данный этап контролируется цитоплазматическим ферментом ДОФА-декарбоксилазой, действующим, по-видимому, в присутствии кофактора пиридоксаль-5"-фосфата. Синтезированный в растворимой части цитоплазмы дофамин переходит далее в секреторные гранулы хромаффинных или симпатэргических клеток, где присоединяет энзиматически к боковой цепи в в-положении гидроксильную группу, превращаясь в норадреналин.

Превращение дофамина в норадреналин происходит в присутствии кислорода воздуха и аскорбиновой кислоты под действием фермента дофамин-в-гидроксилазы (фенилэтиламин-в-оксидаза), активируемого Си2+. Этот фермент обладает широкими пределами субстратной специфичности и способен гидроксилировать ряд биогенных аминов. Если биосинтез норадреналина осуществляется в специальных норадреналиновых гранулах, то процесс останавливается на данной стадии, и образовавшийся гормон может секретироваться.

Однако норадреналин может также транспортироваться в особые адреналиновые гранулы, где превращается в адреналин. Процесс превращения норадреналина в адреналин сводится к замещению атома водорода аминогруппы метильным радикалом и осуществляется с помощью фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы. Этот фермент содержится преимущественно в особых адреналиновых гранулах катехоламинпродуцирующих клеток. Для осуществления процесса метилирования норадреналина необходимы также аминокислота метионин в качестве донора метильного радикала и АТФ в качестве активатора его транспорта.

При этом вначале АТФ в присутствии ионов Mg2+ взаимодействует с метионином, образуя активированную форму аминокислоты S-аденозилметионин, после чего метальный радикал переносится N-метилтрансферазой с молекулы S-аденозилметионина на молекулу норадреналина. Таким образом, интенсивность образования адреналина зависит, с одной стороны, от уровня биосинтеза норадреналина, с другой — от запасов метильных групп метионина. Система, обеспечивающая метилирование норадреналина, а следовательно, и интенсивность биосинтеза адреналина, представлена по-разному в неодинаковых катехоламинпродуцирующих клетках.

Так, симпатэргические нервные клетки имеют низкий уровень активности метилирующей системы и образуют преимущественно норадреналин главный симпатический медиатор (Эйлер, 1956). В качестве нервного медиатора некоторых клеток головного мозга может выступать также дофамин. Вместе с тем надпочечники у многих видов имеют большое количество клеток, которые содержат адреналиновые гранулы, богатые метилирующей системой. Вследствие этого надпочечники образуют большие количества адреналина, служащего у ряда животных главным гормоноидом желез.

Так, в надпочечниках человека адреналин составляет в среднем 83% всех катехоламинов, в надпочечниках кроликов и морских свинок — более 95%, коровы — 80%. У кошек отмечено равное количество адреналина и норадреналина в железе, а у китов и домашних птиц значительно преобладает норадреналин, достигая 80% всех катехоламинов. Величины соотношения адреналина и норадреналина в хромаффинных клетках могут иметь существенное физиологическое значение, так как их биологические эффекты в значительной степени различны.

Биосинтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников непосредственно регулируется нервными импульсами, поступающими по чревному нерву (Чебоксаров, 1910). Можно думать, что нервная регуляция биосинтетических процессов осуществляется главным образом на тирозингидроксилазной стадии (лимитирующее звено биосинтеза), а также на этапах декарбоксилирования дофамина и метилирования норадреналина.

В регуляции биосинтетических процесссов принимают определенное участие кортикостероиды, инсулин. Сами катехоламины угнетают активность тирозингидроксилазы и тем самым участвуют в саморегуляции биосинтетических процессов.

Гормоны надпочечников адреналин и норадреналин под общим названием катехоламины представляют собой производные аминокислоты тирозина.

Роль адреналина является гормональной, норадреналин преимущественно является нейромедиатором.

Синтез

Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах.

Реакции синтеза катехоламинов

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : стимуляция чревного нерва, стресс.

Уменьшают : гормоны щитовидной железы.

Механизм действия

Механизм действия гормонов разный в зависимости от рецептора. Степень активности рецептора может изменяться в зависимости от концентрации соответствующего лиганда.

Например, в жировой ткани при низких концентрациях адреналина более активны α 2 -адренорецепторы, при повышенных концентрациях (стресс) – стимулируются β 1 -, β 2 -, β 3 -адренорецепторы.

Адренорецепторы расположены на пре- и постсинаптических мембранах, на клеточной мембране вне синапса. Их типы неравномерно распределены по разным органам. При этом орган может иметь либо рецепторы только одного типа, либо нескольких типов.
Конечный адренергический эффект зависит

• от преобладания типа рецепторов в органе/ткани,
• от преобладания типа рецепторов на конкретной клетке,
• от концентрации гормона в крови,
• от состояния симпатической нервной системы.

Кальций-фосфолипидный механизм

• при возбуждении α 1 -адренорецепторов .

Аденилатциклазный механизм

• при задействовании α 2 -адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется,
• при задействовании β 1 - и β 2 -адренорецепторов аденилатциклаза активируется.

Мишени и эффекты

α1-Адренорецепторы

При возбуждении α1-адренорецепторов происходит:

1. Активация гликогенолиза и глюконеогенеза в печени.
2. Сокращение гладких мышц

• мочеточников и сфинтера мочевого пузыря,
• предстательной железы и беременной матки,
• радиальной мышцы радужной оболочки,
• поднимающих волос,
• капсулы селезенки.

3. Расслабление гладких мышц ЖКТ и сокращение его сфинктеров,

α2-Адренорецепторы

При возбуждении α2-адренорецепторов происходит:

• снижение липолиза в результате уменьшения стимуляции ТАГ-липазы,
• подавление секреции инсулина и секреции ренина ,
• спазм кровеносных сосудов в разных областях тела,
• расслабление гладких мышц кишечника,
• стимуляция агрегации тромбоцитов.

β 1-Адренорецепторы

Возбуждение β1-адренорецепторов (есть во всех тканях) проявляется в основном:

• активация липолиза ,
• расслабление гладких мышц трахеи и бронхов,
• расслабление гладких мышц ЖКТ,
• увеличение силы и частоты сокращений миокарда (ино - и хронотропный эффект).

β 2-Адренорецепторы

Возбуждение β2-адренорецепторов (есть во всех тканях) проявляется главным образом:

1. Стимуляция

• гликогенолиза и глюконеогенеза в печени,
• гликогенолиза в скелетных мышцах,

2. Усиление секреции

• инсулина,
• тиреоидных гормонов.

3. Расслабление гладких мышц

• трахеи и бронхов,
• желудочно-кишечного тракта,
• беременной и небеременной матки,
• кровеносных сосудов в разных областях тела,
• мочеполовой системы,
• капсулы селезенки,

4. Усиление сократительной активности скелетных мышц (тремор ),

5. Подавление выхода гистамина из тучных клеток.

В целом катехоламины отвечают за биохимические реакции адаптации к острому стрессу , эволюционно связанному с мышечной активностью – "борьба или бегство" :

• усиление продукции жирных кислот в жировой ткани для работы мышц,
• мобилизация глюкозы из печени для повышения устойчивости ЦНС,
• поддержание энергетических потребностей работающих мышц за счет поступающей глюкозы и жирных кислот,
• снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина.

Адаптация также прослеживается в физиологических реакциях:

мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы,

мышцы – усиление сократимости,

сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда, увеличение артериального давления,

легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода,

кожа – снижение кровотока,

• ЖКТ и почки – снижение деятельности органов, не помогающих задаче срочного выживания.

Патология

Гиперфункция

Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома . Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли.

Мозговой слой надпочечников продуцирует соединение далекой от стероидов структуры. Они содержат 3,4-диоксифенильное (катехоловое) ядро и называются катехоламинами. К ним относятся адреналин, норадреналин и дофамин бета-окситирамин.

Последовательность синтеза катехоламинов достаточно проста: тирозин → диоксифенилаланин (ДОФА) → дофамин → норадреналин → адреналин. Тирозин поступает в организм с пищей, но может и образовываться из фенилаланина в печени под действием фенилаланингидроксилазы. Конечные продукты превращения тирозина в тканях различны. В мозговом слое надпочечников процесс протекает до стадии образования адреналина, в окончаниях симпатических нервов - норадреналина, в некоторых нейронах центральной нервной системы синтез катехоламинов завершается образованием дофамина.

Превращение тирозина в ДОФА катализируется тирозингидроксилазой, кофакторами которой служат тетрагидро-биоптерин и кислород. Считается, что именно этот фермент лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов и ингибируется конечными продуктами процесса. Тирозингидроксилаза является главным объектом регуляторных воздействий на биосинтез катехоламинов.

Превращение ДОФА в дофамин катализируется ферментом ДОФА-декарбоксилазой (кофактор - пиридоксальфосфат), который относительно неспецифичен и декарбоксилирует и другие ароматические L-аминокислоты. Однако имеются указания на возможность модификации синтеза катехоламинов за счет изменения активности и этого фермента. В некоторых нейронах отсутствуют ферменты дальнейшего превращения дофамина, и именно он является конечным продуктом. Другие ткани содержат дофамин-бета-гидроксилазу (кофакторы - медь, аскорбиновая кислота и кислород), которая превращает дофамин в норадреналин. В мозговом слое надпочечников (но не в окончаниях симпатических нервов) присутствует фенилэтаноламин - метилтрансфераза, образующая из норадреналина адреналин. Донором метальных групп в этом случае служит S-аденозилметионин.

Важно помнить, что синтез фенилэтаноламин-N-Meтилтрансферазы индуцируется глюкокортикоидами, попадающими в мозговой слой из коркового по портальной венозной системе. В этом, возможно, и кроется объяснение факта объединения двух различных желез внутренней секреции в одном органе. Значение глюкокортикоидов для синтеза адреналина подчеркивается тем, что клетки мозгового слоя надпочечников, продуцирующие норадреналин, располагаются вокруг артериальных сосудов, тогда как адреналинпродуцирующие клетки получают кровь в основном из венозных синусов, локализованных в корковом слое надпочечников.

Распад катехоламинов протекает главным образом под влиянием двух ферментных систем: катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). Главные пути распада адреналина и норадреналина схематически представлены на рис. 54. Под действием КОМТ в присутствии донора метиловых групп S-адренозилметионина катехоламины превращаются в норметанефрин и метанефрин (3-О-метил-производные норадреналина и адреналина), которые под влиянием МАО переходят в альдегиды и далее (в присутствии альдегидоксидазы) в ванилил-миндальную кислоту (ВМК) - основной продукт распада норадреналина и адреналина. В том же случае, когда катехоламины вначале подвергаются действию МАО, а не КОМТ, они превращаются в 3,4-диоксиминдалевый альдегид, а затем под влиянием альдегидоксидазы и КОМТ - в 3,4-диоксиминдальную кислоту и ВМК. В присутствии алкогольдегидрогеназы из катехоламинов может образовываться 3-метокси-4-оксифенилгликоль, являющийся основным конечным продуктом деградации адреналина и норадреналина в ЦНС.

Распад дофамина протекает аналогично, за тем исключением, что его метаболиты лишены гидроксильной группы у бета-углеродного атома, и поэтому вместо ванилил-миндальной кислоты образуется гомованилиновая (ГВК) или 3-метокси-4-оксифенилуксусная кислота.

Постулируется также существование хиноидного пути окисления молекулы катехоламинов, на котором могут возникать промежуточные продукты, обладающие выраженной биологической активностью.

Образующиеся под действием цитозольных ферментов норадреналин и адреналин в окончаниях симпатических нервов и мозговом слое надпочечников поступают в секреторные гранулы, что предохраняет их от действия ферментов деградации. Захват катехоламинов гранулами требует энергетических затрат. В хромаффинных гранулах мозгового слоя надпочечников катехоламины прочно связаны с АТФ (в отношении 4:1) и специфическими белками - хромогранинами, что предотвращает диффузию гормонов из гранул в цитоплазму.

Непосредственным стимулом к секреции катехоламинов является, по-видимому, проникновение в клетку кальция, стимулирующего экзоцитоз (слияние мембраны гранул с клеточной поверхностью и их разрыв с полным выходом растворимого содержимого - катехоламинов, дофамин-бета-гидроксилазы, АТФ и хромогранинов - во внеклеточную жидкость).

Физиологические эффекты катехоламинов и механизм их действия

Эффекты катехоламинов начинаются с взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-«мишеней». Если рецепторы тиреоидных и стероидных гормонов локализуются внутри клеток, то рецепторы катехоламинов (равно как и ацетилхолина и пептидных гормонов) присутствуют на наружной клеточной поверхности.

Уже давно было установлено, что в отношении одних реакций адреналин или норадреналин оказываются более эффективными, чем синтетический катехоламин изопротеренол, тогда как в отношении других эффект изопротеренола превосходит действия адреналина или норадреналина. На этом основании была разработана концепция о наличии в тканях двух типов адренорецепторов: альфа и бета, причем в отдельных из них может присутствовать только какой-либо один из этих двух типов. Изопротеренол является наиболее сильным агонистом бета-адренорецепторов, тогда как синтетическое соединение фенилефрин - наиболее сильным агонистом альфа-адренорецепторов. Природные катехоламины - адреналин и норадреналин - способны взаимодействовать с рецепторами обоих типов, однако адреналин проявляет большее сродство к бета-, а норадреналин - к альфа-рецепторам.

Катехоламины сильнее активируют сердечные бета-адренорецепторы, нежели бета-рецепторы гладких мышц, что позволило подразделить бета-тип на подтипы: бета1-рецепторы (сердце, жировые клетки) и бета2-рецепторы (бронхи, кровеносные сосуды и т. д.). Действие изопротеренола на бета1-рецепторы превосходит действие адреналина и норадреналина лишь в 10 раз, тогда как на бета2-рецепторы он действует в 100-1000 раз сильнее, чем природные катехоламины.

Применение специфических антагонистов (фентоламин и феноксибензамин в отношении альфа- и пропранолола в отношении бета-рецепторов) подтвердило адекватность классификации адренорецепторов. Дофамин способен взаимодействовать как с альфа-, так и с бета-рецепторами, но в различных тканях (мозг, гипофиз, сосуды) найдены и собственные дофаминергические рецепторы, специфическим блокатором которых является галоперидол. Количество бета-рецепторов колеблется от 1000 до 2000 на клетку. Биологические эффекты катехоламинов, опосредуемые бета-рецепторами, связаны, как правило, с активацией аденилатциклазы и повышением внутриклеточного содержания цАМФ. Рецептор и фермент хотя и соединены функционально, но представляют собой разные макромолекулы. В модуляции аденилатциклазной активности под влиянием гормон-рецепторного комплекса принимают участие гуанозинтрифосфат (ГТФ) и другие пуриновые нуклеотиды. Повышая активность фермента, они, по-видимому, снижают сродство бета-рецепторов к агонистам.

Давно известен феномен повышения чувствительности денервированных структур. Наоборот, длительное воздействие агонистов снижает чувствительность тканей-«мишеней». Изучение бета-рецепторов позволило объяснить эти явления. Показано, что длительное воздействие изопротеренола приводит к потере чувствительности аденилатциклазы за счет уменьшения числа бета-рецепторов.

Процесс десенситизации не требует активации синтеза белка и обусловлен, вероятно, постепенным образованием необратимых гормон-рецепторных комплексов. Напротив, введение 6-оксидофамина, разрушающего симпатические окончания, сопровождается увеличением числа реагирующих бета-рецепторов в тканях. Не исключено, что повышение симпатической нервной активности обусловливает и возрастную десенситизацию сосудов и жировой ткани по отношению к катехоламинам.

Число адренорецепторов в разных органах может контролироваться и другими гормонами. Так, эстрадиол увеличивает, а прогестерон уменьшает число альфа-адренорецепторов в матке, что сопровождается соответственным повышением и снижением ее сократительной реакции на катехоламины. Если внутриклеточным «вторым мессенджером», образующимся при действии агонистов бета-рецепторов, наверняка является цАМФ, то в отношении передатчика альфа-адренергических влияний дело обстоит сложнее. Предполагается существование различных механизмов: снижение уровня цАМФ, повышение содержания цАМФ, модуляция клеточной динамики кальция и др.

Для воспроизведения разнообразных эффектов в организме обычно требуются дозы адреналина, в 5-10 раз меньшие, чем норадреналина. Хотя последний является более эффективным в отношении а- и бета1-адренорецепторов, важно помнить, что оба эндогенных катехоламина способны взаимодействовать как с альфа-, так и с бета-рецепторами. Поэтому биологическая реакция данного органа на адренергическую активацию во многом зависит от типа присутствующих в нем рецепторов. Однако это не означает, что избирательная активация нервного или гуморального звена симпатико-адреналовой системы невозможна. В большинстве случаев наблюдается усиленная деятельность различных ее звеньев. Так, принято считать, что гипогликемия рефлекторно активирует именно мозговой слой надпочечников, тогда как снижение артериального давления (постуральная гипотензия) сопровождается в основном выбросом норадреналина из окончаний симпатических нервов.

Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях

Система, орган	Тип адрено-рецепторов
Сердечно-сосудистая система:
		Повышение частоты сокращений, проводимости и сократимости
Артериолы:
кожи и слизистых оболочек		Сокращение
скелетных мышц		Расширение Сокращение
органов брюшной полости	альфа (больше)	Сокращение
		Расширение
		Сокращение
Дыхательная система:
мышцы бронхов		Расширение
Пищеварительная система:
		Снижение моторики
кишечник		Сокращение сфинктеров
Селезенка		Сокращение
		Расслабление
Внешнесекреторная часть поджелудочной железы		Снижение секреции
Мочеполовая система:		Сокращение сфинктера
мочевой пузырь		Расслабление изгоняющей мышцы
Мужские половые органы		Эякуляция
		Расширение зрачка
		Повышение потоотделения
Слюнные железы		Выделение калия и воды
		Секреция амилазы
Эндокринные железы:
островки поджелудочной железы
бета-клетки	альфа (больше)	Снижение секреции инсулина
		Повышение секреции инсулина
альфа-клетки		Повышение секреции глюкагона
		Повышение секреции соматостатина
Гипоталамус и гипофиз:
соматотрофы		Повышение секреции СТГ
		Снижение секреции СТГ
лактотрофы		Снижение секреции пролактина
тиреотрофы		Снижение секреции ТТГ
кортикотрофы		Повышение секреции АКТГ
	бета	Снижение секреции АКТГ
Щитовидная железа:
фолликулярные клетки		Снижение секреции тироксина
		Повышение секреции тироксина
парафолликулярные (К) клетки		Повышение секреции кальцитонина
Околощитовидные железы		Повышение секреции ПТГ
		Повышение секреции ренина
		Повышение секреции гастрина
Основной обмен		Повышение потребления кислорода
		Повышение гликогенолиза и глюконеогенеза с выходш глюкозы; повышение кетогенеза с выходом кетоновых тел
Жировая ткань		Повышение липолиза с выходом свободных жирных кислот и глицерина
Скелетные мышцы		Повышение гликолиза с выходом пирувата и лактата; снижение протеолиза с уменьшением выхода аланина, глутамина

Важно учитывать, что результаты внутривенного введения катехоламинов не всегда адекватно отражают эффекты эндогенных соединений. Это относится в основном к норадреналину, так как в организме он выделяется главным образом не в кровь, а непосредственно в синаптические щели. Поэтому эндогенный норадреналин активирует, например, не только сосудистые альфа-рецепторы (повышение артериального давления), но и бета-рецепторы сердца (учащение сердцебиений), тогда как введение норадреналина извне приводит преимущественно к активации сосудистых альфа-рецепторов и рефлекторному (через вагус) замедлению сердцебиений.

Низкие дозы адреналина активируют в основном бета-рецепторы мышечных сосудов и сердца, в результате чего падает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивается минутный объем сердца. В некоторых случаях первый эффект может преобладать, и после введения адреналина развивается гипотензия. В более высоких дозах адреналин активирует и альфа-рецепторы, что сопровождается повышением периферического сосудистого сопротивления и на фоне роста минутного объема сердца приводит к повышению артериального давления. Однако сохраняется и его влияние на сосудистые бета-рецепторы. В результате прирост систолического давления превышает аналогичный показатель диастолического (увеличение пульсового давления). При введении еще больших доз начинают преобладать альфа-миметические эффекты адреналина: систолическое и диастолическое давление возрастают параллельно, как под влиянием норадреналина.

Воздействие катехоламинов на обмен веществ складывается из их прямых и опосредованных эффектов. Первые реализуются главным образом через бета-рецепторы. Более сложные процессы связаны с печенью. Хотя усиление печеночного гликогенолиза традиционно считается результатом активации бета-рецепторов, но имеются данные и об участии в этом альфа-рецепторов. Опосредованные эффекты катехоламинов связаны с модуляцией секреции многих других гормонов, например инсулина. В действии адреналина на его секрецию явно преобладает альфа-адренергический компонент, поскольку показано, что любой стресс сопровождается торможением инсулиновой секреции.

Сочетание прямых и опосредованных эффектов катехоламинов обусловливает гипергликемию, сопряженную не только с повышением печеночной продукции глюкозы, но и с торможением ее утилизации периферическими тканями. Ускорение липолиза вызывает гиперлипацидемию с повышенной доставкой жирных кислот в печень и интенсификацией продукции кетоновых тел. Усиление гликолиза в мышцах приводит к повышению выхода в кровь лактата и пирувата, которые вместе с глицерином, высвобождающимся из жировой ткани, служат предшественниками печеночного глюконеогенеза.

Регуляция секреции катехоламинов. Сходство продуктов и способов реагирования симпатической нервной системы и мозгового слоя надпочечников явилось основанием для объединения этих структур в единую симпатико-адреналовую систему организма с выделением нервного и гормонального ее звена. Различные афферентные сигналы концентрируются в гипоталамусе и центрах спинного и продолговатого мозга, откуда исходят эфферентные посылки, переключающиеся на клеточные тела преганглионарных нейронов, расположенных в боковых рогах спинного мозга на уровне VIII шейного - II-III поясничных сегментов.

Преганглионарные аксоны этих клеток покидают спинной мозг и образуют синаптические соединения с нейронами, локализующимися в ганглиях симпатической цепочки, или с клетками мозгового слоя надпочечников. Эти преганглионарные волокна являются холинергическими. Первое принципиальное отличие симпатических постганглионарных нейронов и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников заключается в том, что последние передают поступающий к ним холинергический сигнал не нервно-проводниковым (постганглионарные адренергические нервы), а гуморальным путем, выделяя адренергические соединения в кровь. Второе различие сводится к тому, что постганглионарные нервы продуцируют норадреналин, тогда как клетки мозгового слоя надпочечников - преимущественно адреналин. Эти два вещества оказывают различное действие на ткани.

Лишь очень небольшая часть адреналина (менее 5%) выделяется с мочой. Катехоламины быстро

Рис. 49.2. Схема биосинтеза катехоламинов. ТГ-тирозингидроксилаза; ДД-ДОФА-декарбоксилаза; ФNMT - фенилтганоламин-ГМ-метилтрансфераза; ДБГ-дофамин-Р-гидроксилаза; АТР-аденозинтрифосфат. Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и в различных гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин (А), в других-норадреналин (НА), а в некоторых - оба гормона. При стимуляции все содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость (ВКЖ).

метаболизируются под действием катехол-О-метилтрансферазы и моноаминоксидазы с образованием неактивных О-метилированных и дезаминированных продуктов (рис. 49.3). Большинство катехоламинов служат субстратами для обоих названных ферментов, причем реакции эти могут происходить в любой последовательности.

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) - цитозольный фермент, обнаруживаемый во многих тканях. Он катализирует присоединение метильной группы обычно по третьему положению (метаположение) бензольного кольца различных катехоламинов. Реакция требует присутствия двухвалентного катиона и S-аденозилметионина в качестве донора метильной группы. В результате этой реакции в зависимости от использованного субстрата образуются гомованилиновая кислота, норметанефрин и метанефрин.

Моноаминоксидаза (МАО) - оксидоредуктаза, дезаминирующая моноамины. Она обнаружена во многих тканях, но в наибольших концентрациях - в печени, желудке, почках и кишечнике. Описаны по крайней мере два изофермента МАО: МАО-А нервной ткани, дезаминирующая серотонин, адреналин и норадреналин, и МАО-В других (не нервных) тканей, наиболее активная в отношении -фенилэтиламина и бензиламина. Дофамин и тирамин метаболизируются обеими формами. Интенсивно исследуется вопрос о связи между аффективными расстройствами и повышением или понижением активности этих изоферментов. Ингибиторы МАО нашли применение при лечении гипертонии и депрессии, однако способность этих соединений вступать в опасные для организма реакции с содержащимися в пище и лекарственных препаратах симпатомиметическими аминами снижает их ценность.

О-Метоксилированные производные подвергаются дальнейшей модификации путем образования конъюгатов с глюкуроновой или серной кислотой.

Катехоламины образуют множество метаболитов. Два класса таких метаболитов используются в диагностике, поскольку присутствуют в моче в легко измеримых количествах. Метанефрины представляют собой метоксипроизводные адреналина и норадреналина; О-метилированным дезаминированным продуктом адреналина и норадреналина является З-метокси-4-гндроксиминдальная кислота (называемая также ванилилминдальной кислотой, ВМК) (рис. 49.3). При феохромоцитоме концентрация матанефринов или ВМК в моче оказывается повышенной более чем у 95% больных. Диагностические тесты, основанные на определении этих матаболитов, отличаются высокой точностью, особенно когда их используют в сочетании с определением катехоламинов в моче или плазме.

В 1856 г. Вульпиан впервые указал на свойство надпочечника вырабатывать химические продукты. Он обнаружил, что при обработке хлористым железом мозговая часть надпочечника приобретает зеленую окраску.

В 1895 г. Оливер и Шайер, а также Н. О. Цыбульским и Л. Шимоновичем было установлено, что надпочечник секретирует биологически активные продукты, играющие важную роль в деятельности организма.

В 1901 г. первым из гормонов был получен эпинефрин, или адреналин, в кристаллическом виде. В надпочечниках было обнаружено и другое активное вещество, отличавшееся от адреналина лишь отсутствием одной метильной группы, что и определило его название "норадреналин". В связи с особенностями структуры эти вещества получили название катехоламинов, или пирокатехиновых аминов. Биосинтез катехоламинов, образующихся, из фенилаланина и тирозина, в мозговом слое надпочечников доходит до стадии адреналина, а в симпатических нервных образованиях до стадии норадреналина.

В надпочечниках взрослого человека содержится (в расчете на 1 г ткани) примерно 500 мкг адреналина и 100 мкг норадреналина. В надпочечниках плодов и новорожденных преобладает норадреналин, а указанное количественное соотношение между адреналином и норадреналином появляется лишь ко 2-3-му году жизни.

Вопрос о нервной регуляции секреторной деятельности мозгового слоя надпочечников давно привлекал внимание ученых. М. Н. Чебоксаров считал, что большой чревный нерв является непосредственно секреторным нервом надпочечников.

В настоящее время установлено, что иннервация надпочечников осуществляется из сплетений, которые расположены между узлами солнечного сплетения и медиальными краями надпочечников и образованы ветвями солнечного, аортального, почечных, семенных диафрагмальных сплетений, а также большого и малого чревных и блуждающего нервов. Надпочечники имеют двусторонние нервные связи со спинальными сегментами. Иногда к надпочечникам идут ветви, отходящие непосредственно от блуждающих и диафрагмальных нервов.

В капсуле надпочечника нервные волокна образуют густые сплетения, от которых часть волокон проникает в клубочковую зону коры, а часть направляется в мозговое вещество. Как указывает Г. Б. Агарков, мозговое вещество иннервируется волокнами нервных пучков, идущих от капсулы, из сплетения коры и нервных образований по ходу центральной вены надпочечника.

Работами Б. И. Лаврентьева, В. И. Ильиной, А. А. Богомольца с соавторами доказано, что надпочечник обладает мощным рецепторным аппаратом. Таким образом, и морфологически, и функционально была установлена тесная двусторонняя связь надпочечника с нервной системой, что способствовало утверждению в эндокринологии нейроэндокринного направления.

Параганглии, являясь главными хромаффинными образованиями у плодов и детей, иннервируются ветвями аортальных, надпочечниковых, почечных, внутренних семенных и подчревных нервных сплетений. Когда же происходит обратное развитие параганглиев, дегенерируют и их нервные образования.

В настоящее время схема регуляции деятельности мозгового слоя надпочечников представляется следующим образом. Начальным звеном рефлекторной дуги, ведущей к возбуждению клеток мозгового вещества надпочечников, являются различные нервные окончания. Раздражение различных нервов может приводить к качественно отличной секреции.

К центральным звеньям рефлекторной дуги относятся дно IV желудочка, гипоталамус, ретикулярная формация н ряд отделов коры головного мозга. Раздражение отдельных участков гипоталамуса и коры головного мозга может приводить к изменениям секреции избирательно адреналина или норадреналина. В эффекторное звено рефлекторной цепи входит и большой чревный нерв.

Секреция катехоламинов надпочечниками, очевидно, происходит постоянно, но объем ее зависит от разнообразных раздражителей, на которые надпочечник очень чутко реагирует. Этим, по-видимому, и объясняются те значительные расхождения в величинах секреции мозгового слоя надпочечников, которые приводили в своих работах многочисленные исследователи.

Малмеджак пришел к выводу, что физиологическая секреция надпочечников не является стабильной величиной, а зависит от различных причин, условий опыта. Пределы этих изменений для адреналина 0,1-0,2 мкг на 1 кг веса в минуту, для норадреналина 0,0059-0,017 мкг па 1 кг веса в минуту; величина 0,1 мкг адреналина на I кг веса в минуту, вызывающая угнетение секреции надпочечников, является порогом. В абсолютном покое секреция должна быть ниже этого порога.

Понятие "секреция покоя" является довольно абстрактным, поскольку абсолютного покоя (физического и психического) добиться чрезвычайно трудно, тем более в условиях эксперимента, при котором из надпочечниковой вены забирают кровь для исследования. Строго говоря, изъятие из русла крови само по себе является раздражителем, так как меняет и объем крови в организме и концентрацию катехоламинов в кровотоке. Следовательно, секреция покоя - это минимальный уровень секреции, наблюдающийся при выключении максимального количества раздражителей, возбуждающих секреторную деятельность исследуемого эндокринного органа.

Наряду с нервными влияниями на секрецию катехоламинов надпочечниками оказывают действие и другие гуморальные продукты. Так, секреция катехоламинов усиливается при внутриартериальном введении ацетилхолина и хлористого калия. АКТГ в малой дозе потенцирует этот эффект, большие дозы АКТГ непосредственно стимулируют секрецию катехоламинов.

Будучи секретирована, молекула катехоламинов тотчас же захватывается либо белками плазмы, в основном альбуминами, либо белками клеток крови, в частности тромбоцитов.

Имеются наблюдения, что клетки крови содержат больше адреналина и меньше норадреналина, чем плазма. По данным автора, у мужчин плазма содержит норадреналина и адреналина почти в 5 раз больше, чем у женщин, тогда как в кровяных клетках у мужчин по сравнению с женщинами определяется больше адреналина, чем норадреналина. Другие авторы не находили столь четких различий в содержании катехоламинов в крови у мужчин и женщин.

Поступившие в кровь катехоламины интенсивно поглощаются прежде всего сердцем, селезенкой, надпочечниками, гипофизом, причем интенсивность захвата норадреналина выше, чем адреналина. Связывание циркулирующих катехоламинов тканью зависит от симпатических нервных окончаний. Денервированная ткань поглощает катехоламины менее интенсивно, чем здоровая. Отмечены конкурентные отношения между обоими аминами, например при введении адреналина повышается содержание этого амина в ткани и одновременно снижается содержание в ней норадреналина.

В органах катехоламины вступают в соединение с различными белками, образуя разные комплексные соединения. А. М. Утевский указывал, что образование комплексов имеет большое значение в стабилизации и временной инактивации гормона.

К числу наиболее вероятных путей ферментативных изменений структуры катехоламинов относятся хиноидное окисление, окислительное дезаминирование, метилирование.

Хиноидное окисление происходит, очевидно, за счет катехолоксидазы, цитохромоксидазы, в результате чего образуются вещества индоловой структуры типа адренолютина и аденохрома.

В моче здорового человека продукты хиноидного окисления почти не обнаруживаются.

Некоторые исследователи считают, что для первоначальной инактивации катехоламинов в одних органах (мозг, сердце) наибольшее значение имеет моноаминоксидаза, а в других органах (печень, почки) первоначальная инактивация осуществляется преимущественно катехол-О-метил-трансферазой.

Количественное взаимоотношение этих путей инактивации катехоламинов, по-видимому, являющихся основными, может варьировать в различных условиях, В моче больных феохромоцитомой обнаружено наряду с метанефрином и норметанефрином значительное количество N-метилметанефрина.

Секерис и Херрлих нашли в моче больных феохромоцитомой еще один вид продуктов обмена катехоламинов - N-ацетилпроизводные дофамина и норадреналина.

В последнее время появились указания на то, что конечным продуктом обмена катехоламинов является ванилиновая кислота.

Физиологическое действие катехоламинов . Основное действие катехоламины оказывают на обмен углеводов и жиров, на дыхание, на сосудистый тонус и деятельность сердца, на нервную систему и эндокринные железы.

Действие на обмен веществ . Введение адреналина быстро вызывает гипергликемию и глюкозурию, уменьшает запасы гликогена в печени и других тканях, влияет на распределение глюкозы в тканях.

При введении адреналина восстанавливается деятельность утомленной мышцы, увеличивается поглощение кислорода мышечной и другими тканями организма. Уже небольшие дозы адреналина повышают окислительное расщепление веществ, усиливают теплопродукцию и повышают температуру тела. Большие дозы адреналина быстро и значительно повышают обмен за счет распада жиров.

Адреналин и норадреналин увеличивают содержание неэстерифицированных жирных кислот в плазме за счет распада жиров и высвобождения этих кислот из депо. В мобилизации жирных кислот значительное участие принимает сывороточный альбумин.

Усилению окислительных процессов способствует также то, что катехоламины вызывают расслабление гладких мышц бронхов, повышение дыхательного объема и частоты дыхания.

Избыток адреналина нарушает деятельность окислительных ферментов, утилизация кислорода тканью значительно отстает от уровня его поглощения. Этот эффект приводит, в частности, к существенному нарушению обмена в миокарде, сопровождаемому изменениями электрокардиограммы, сходными с теми, которые наблюдаются при ишемии миокарда.

Норадреналин в гораздо меньшей степени, чем адреналин, влияет на обменные процессы. Свойство катехоламина в большой концентрации влиять на обмен веществ в миокарде, нарушая его нормальное течение, может быть в некоторых условиях причиной развития так называемых некоронарогенных некрозов миокарда.

Катехоламины угнетают перистальтику и понижают тонус кишечника и желудка, вызывают сокращение сфинктеров и некоторое торможение секреции желудка, и кишечника.

Действие на сердечно-сосудистую систему . Адреналин усиливает сократимость и повышает возбудимость сердца, иногда вызывает мерцание желудочков. Он способен возбуждать идиовентрикулярный синусовый узел при полном сердечном блоке. При замедлении проводимости под влиянием возбуждения блуждающего нерва адреналин сокращает время проведения импульса из предсердия в желудочек. Норадреналин обладает этим действием в гораздо меньшей степени.

Еулер считает, что гомеостатическую циркуляторную роль выполняет норадреналин, выделяемый в симпатических нервных окончаниях. Норадреналин, выделяемый надпочечником, в этом отношении имеет значение лишь при циркуляторном стрессе. Еулер рассматривает адреналин как "аварийный гормон", влияющий на кровообращение лишь в особых условиях.

Действие на нервную систему и эндокринные железы . А. Ю. Изергина установила, что адреналин в малых дозах увеличивает подвижность раздражительного процесса, в средних - повышает возбудимость коры головного мозга, увеличивает подвижность возбудительного процесса, вызывая выраженное преобладание его над тормозным, в больших дозах обусловливает развитие запредельного торможения. Избыток адреналина понижает возбудимость симпатического пограничного ствола, продолговатого мозга, гипоталамической области. В экспериментах прямое нанесение адреналина на кору больших полушарий оказывает возбуждающее действие. Однако в организме прямому действию катехоламинов на мозг мешает гематоэнцефалический барьер. Центральное действие катехоламинов обычно рассматривается как результат воздействия через гипоталамическую область, где локализуются симпатические центры и имеется высокая концентрация норадреналина, или как проявление воздействия через периферические рецепторы по нервным афферентным путям.

Делл считает, что адреналину принадлежит важная роль в поддержании активности ретикулярной формации головного мозга. Установлено, что восходящая активирующая ретикулярная система мезэнцефального уровня, гипоталамуса и зрительных бугров обладает химическим сродством к катехоламинам. Это означает, что адреналин возбуждает через ретикулярную формацию кору больших полушарий головного мозга. Особенно чувствителен к адреналину ростральный отдел ретикулярной формации.

Адреналин имеет отношение к выработке медиаторов симпатического отдела нервной системы. Экстирпация мозгового вещества надпочечников влечет за собой появление быстрой "истощаемости" симпатической иннервации при длительном повторном раздражении. Введение адреналина снимает ослабление функции адренергического нерва.

Марраззи обнаружил, что адреналин подавляет в больших дозах передачу возбуждения с преганглионарного на постганглионарное волокно в симпатических ганглиях. Это наблюдение помогает понять механизм ортостатической гипотонии, отмечаемой иногда у больных феохромоцитомой. Очевидно, избыток катехоламинов при этом вызывает ганглиоблокирующее действие, которое и проявляется в резком падении артериального давления при перемене положения тела больного.

В. С. Шевелева показала, что адренергический синапс может тормозить действие холинергических синапсов симпатического узла. Марраззи также признает существование специфических адренергических волокон, которые, образуя синапсы с дендритами постганглионарных волокон, оказывают на последние тормозящий эффект.

Отмеченный выше факт возбуждающего влияния адреналина на гипоталамус тем более важен, что раздражение гипоталамуса повышает секреторную деятельность гипофиза, что приводит к выделению ряда его гормонов: адренокортикотропного, тиреотропного. Кроме того, адреналин может непосредственно стимулировать секрецию гипофиза, а также оказывать прямое действие на кору надпочечника, активируя ее.

По наблюдениям Акерман и Аронс, перфузия щитовидной железы раствором адреналина даже при удаленном гипофизе вызывает увеличение объема железы и усиленное выделение ее гормона.

Имеются данные, что адреналин тормозит функцию мужских и женских половых желез. Гипергликемия, возникающая при введении адреналина, усиливает образование инсулина. Катехоламины находятся во взаимодействии и с медиаторными системами. Ряд эффектов, которые ранее приписывались катехоламинам, на самом деле зависит от совместного действия этих веществ с серотонином. Введение адреналина повышает содержание гистамина в крови. И, наоборот, введение гистамина резко усиливает выделение катехоламинов в кровь, что послужило основанием для разработки гистаминовой пробы, широко применяемой в клинике для диагностики феохромоцитомы.

Механизм действия катехоламинов . В основе механизма действия катехоламинов лежит их способность активировать фермент циклазу, катализирующий образование циклического 3,5-аденозинмонофосфата (АМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Это в свою очередь через киназную систему вызывает переход дефосфофосфорилазы из неактивной в активную форму, что влечет за собой усиление фосфоролиза гликогена. Возникающая при этом энергия может расходоваться различным образом: на продукцию тепла, на активный транспорт ионов, т. е. на процессы поляризации клеточной мембраны, и т. д.

В настоящее время считают, что биологически активные вещества (гормоны, медиаторы) и лекарства дают тот или иной физиологический (фармакологический) эффект через определенные ферментные системы, активируя или тормозя их действие. Каждая ферментная система представлена некоторым числом молекул, которые занимают лишь небольшую часть клетки. Именно с этим местом клетки и проявляют сродство определенные биологически активные вещества. Клеточный химический рецептор - это место ферментативного процесса, или реагирующая часть молекулы фермента. В том случае, когда рецептор связан с поверхностью клетки, биологически активное вещество способно влиять на обменные процессы без проникновения в клетку. В случае локализации рецептора внутри клетки гормон или медиатор для оказания эффекта должен преодолеть клеточную мембрану.

Чувствительность адренорецепторов может меняться в зависимости от функционального состояния ткани и всего организма. Строение и природа этих рецепторов пока не изучены.

Физиологическая роль симпатоадреналовой системы . Известно, что увеличение количества катехоламинов обнаруживается при таких обстоятельствах, когда от систем, обеспечивающих нормальное существование организма, требуется экстренное повышение их функции. При возбуждении симпатоадреналовой системы усиливается деятельность сердца, учащается пульс, повышается артериальное давление, угнетается перистальтика кишечника, расширяется зрачок, усиливается сгорание углеводов, расширяются бронхи, вызывается спазм сосудов кожи и брюшной полости; сосуды сердца, головного мозга, скелетных мышц при этом не суживаются.

Приведенные данные показывают, что адреналин имеет большое значение в осуществлении реакций организма на различные раздражители. Не удивительно, что симпатоадреналовой системе отводится такое значительное место в уравновешивании организма с внешней средой и обеспечении постоянства внутренней среды организма.

Согласно представлениям Л. А. Орбели и А. Г. Гинецинского, физиологическая роль симпатоадреналовых влияний состоит в постоянном приспособлении интенсивности обменных процессов и физико-химических соотношений в тканях к функциональным потребностям данного момента.

Влияние адреналина на гипоталамус, гипофиз и кору надпочечников доказывает его особое значение в развитии общего адаптационного синдрома. Сформировавшееся в настоящее время представление о важной для реакций организма неспецифической роли симпатического тонуса, определяемого ретикулярной формацией головного мозга, некоторыми авторами рассматривается как своего рода синоним адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы. Все сказанное выше о физиологической роли симпатоадреналовой системы в организме имеет самое прямое отношение к опенке значения катехоламинов, поскольку они выполняют функции гормонов - медиаторов этой системы.

Таким образом, выделение адреналина и норадреналина надпочечниками и активность симпатического отдела нервной системы находятся под постоянным контролем со стороны высших отделов нервной системы. В свою очередь поступившие в кровь катехоламины рефлекторно или непосредственно влияют на центральную нервную систему. Мозговой слой надпочечников и симпатический отдел нервной системы являются важным звеном нейрогуморальной регуляции функций различных органов и тканей организма.