За последние 20-25 лет цитостатики стали важной часть лечения большого количества аутоиммунных болезней. Благодаря своему действию, такие лекарственные препараты нашли свое применение не только в лечении рака, но и в дерматологии, стоматологии, дерматовенерологии и других областях. Цитостатики - что это такое, и каково их действие? Об этом можно узнать из данной статьи.

Про цитостатики

Цитостатические препараты или цитостатики представляют собой группу лекарственных средств, которые способны при попадании в организм человека нарушать процессы роста, развития и деления клеток, в том числе и злокачественных типов. Терапия новообразований лекарствами подобного плана назначается только квалифицированным врачом. Препараты могут выпускаться в виде таблеток, капсул или же вводиться внутривенно пациентам с помощью капельницы или уколов.

Буквально все лекарства-цитостатики являются химическими веществами с высокой биологической активностью. Подобные препараты также имеют возможность:

• угнетать клеточную пролиферацию;
• поражать клетки, которые обладают высоким миотическим индексом.

Где применяются?

Широкое применение цитостатики нашли в лечении онкологических заболеваний разной сложности и разных частей тела. Препараты назначаются для терапии злокачественных опухолей при раке, лейкозе, моноклональных гаммапатиях и др. Помимо этого, цитостатики предотвращают быстрое деление клеток :

• костного мозга;
• кожных покровов;
• слизистых оболочек;
• эпителия желудочно-кишечного тракта;
• волос;
• лимфоидного и миелоидного генеза.

Помимо вышеперечисленного, цитостатики активно применяются в терапии заболеваний органов пищеварения, таких как рак желудка, пищевода, печени, поджелудочной железы, прямой кишки. Лекарства используются там, где химиотерапия не приводит к желаемым положительным результатам.

Рассмотрев детальную инструкцию к приему лекарственного средства, становится ясным принцип работы цитостатиков, что это такое, и в каких случаях их нужно использовать. Такой тип препаратов назначается чаще всего в виде аутоиммунной терапии. Цитостатики осуществляют прямое воздействие на клетки косного мозга, при этом снижая активность иммунитета, что в результате приводит к стойкой ремиссии.

Виды цитостатиков

Грамотная классификация цитостатиков позволяет определить, какие именно лекарственные средства необходимы в том или ином случае. Назначать медикаментозную терапию может только квалифицированный врач после получения результатов анализов. Препараты цитостатической группы делятся на такие виды, как:

1. Алкилирующие препараты, обладающие способностью повреждать ДНК быстроделимых клеток. Несмотря на результативность, лекарственные средства тяжело переносятся пациентами, а негативными последствиями терапии выступают патологии печени и почек.
2. Алкалоиды-цитостатики растительного типа ("Этопозид", "Розевин", "Колхамин", "Винкристин").
3. Цитостатики-антиметаболиты - лекарства, которые приводят к некрозу тканей опухоли и ремиссии онкологического заболевания.
4. Цитостатики-антибиотики - противоопухолевые средства с противомикробными свойствами.
5. Цитостатики-гормоны - лекарства, которые угнетают выработку определенных гормонов. Они способны уменьшать разрастание злокачественных опухолей.
6. Моноклональные антитела - искусственно созданные антитела, идентичные настоящим иммунным клеткам.

Механизм действия

Цитостатики, механизм действия которых направлен на торможение клеточной пролиферации и на гибель опухолевых клеток, преследуют одну из главных целей - это воздействие на разные мишени в клетке, а именно:

• на ДНК;
• на ферменты.

Поврежденные клетки, то есть видоизмененная ДНК, нарушают обменные процессы в организме и синтез гормонов. Конечно же, механизм достижения угнетения разрастания опухолевых тканей у разных цитостатиков может отличать. Это объясняется тем, что они обладают разной химической структурой и могут по-разному воздействовать на метаболизм. В зависимости от группы цитостатических препаратов, в клетках может поражаться:

• активность тимидилат-синтетазы;
• тимидилат-синтетаза;
• активность топоизомеразы I;
• образование митотического веретена и т.д.

Основные правила приема

Цитостатики рекомендуется принимать во время или после еды. В период медикаментозного лечения цитостатическими препаратами запрещено употреблять алкогольные напитки. Врачи не советуют принимать такие лекарственные препараты при беременности или в лактационный период.

Побочные эффекты

Цитостатики - что это такое, и какие противопоказания к применению существуют, может объяснить в каждом конкретном случае лечащий врач. Частота возникновения побочных явлений напрямую зависит от таких нюансов, как:

• тип принимаемого лекарства;
• дозировка;
• схема и режим введения;
• терапевтическое воздействие, которое предшествовало приему препарата;
• общее состояние организма человека.

В большинстве случаев побочные эффекты обусловлены свойствами цитастатических лекарств. Поэтому механизм повреждения тканей схож с механизмом действия на опухоль. Самыми характерными и присущими большинству цитостатиков побочными явлениями являются:

• стоматит;
• угнетение гемопоэза;
• тошнота, рвота, диарея;
• алопеция разных типов;
• аллергия (кожные высыпания или зуд);
• сердечная недостаточность, анемия;
• нефротоксичность или поражение почечных канальцев;
• реакция со стороны вен (флебосклероз, флебиты и др.);
• головные боли и слабость, которая чувствуется во всем теле;
• озноб или лихорадка;
• потеря аппетита;
• астения.

При передозировке может возникать тошнота, рвота, анорексия, диарея, гастроэнтерит или дисфункция печени. Негативное влияние медикаментозного лечения цитостатическими препаратами оказывает на костный мозг, здоровые клетки которого принимают в себя неправильные элементы и обновляться с прежней скоростью не могут. При этом у человека может наблюдаться недостаток кровяных телец, что приводит к нарушению транспортировки кислорода, снижается уровень гемоглобина. Это можно заметить по бледности кожных покровов.

Еще одним побочным эффектом приема цитостатиков является появление трещин, воспалительных реакций и язв на слизистых оболочках. В период терапии такие области в организме чувствительны к попаданию микробов и грибков.

Уменьшить побочные эффекты

За счет современных медикаментов и витаминов можно снизить негативное воздействие цитостатиков на организм, при этом не уменьшая лечебного действия. Принимая специальные препараты, вполне реально избавиться от рвотного рефлекса и сохранить работоспособность и хорошее самочувствие на весь день.

Рекомендуется принимать такие препараты утром, после чего в течение дня следует не забывать про водный баланс. Следует выпивать от 1,5 до 2 литров чистой воды в сутки. Это можно объяснить тем, что буквально весь список препаратов-цитостатиков характеризуется выводимостью с помощью почек, то есть элементы лекарств оседают в мочевом пузыре и раздражают ткани. Благодаря выпитой в течение дня воде, орган очищается, и в разы уменьшаются негативные последствия цитостатической терапии. Также частое употребление жидкости небольшими порциями способно минимизировать риск увеличения допустимой нормы бактерий в полости рта.

Для того чтобы очистить организм и улучшить состав крови, врачи рекомендуют делать переливание крови, а также обогащение её гемоглобином в искусственном порядке.

Противопоказания

• гиперчувствительность к препарату или его компонентам;
• угнетение функций костного мозга;
• диагностирована ветряная оспа, опоясывающий лишай или другие инфекционные заболевания;
• нарушение нормального функционирования почек и печени;
• подагра;
• почечнокаменная болезнь.

Часто назначаемые цитостатики

Вопрос о цитостатиках, что это такое и их роль при терапии злокачественных опухолей, всегда был актуальным. Часто назначаемыми лекарственными средствами являются:

1. "Азатиоприн" - иммунодепрессант, который обладает частичным цитостатическим действием. Назначается врачами при появлении негативной реакции при пересадке тканей и органов, при разных системных болезнях.
2. "Дипин" - цитостатический препарат, подавляющий разрастание тканей, в том числе и злокачественной.
3. "Миелосан" - препарат, способный угнетать процесс роста элементов крови в организме.
4. "Бусульфан" - неорганическое лекарственное средство, которое обладает ярко выраженными бактерицидными, мутагенными и цитотоксическими свойством.
5. "Цисплатин" содержит в себе тяжелые металлы и способен угнетать синтез ДНК.
6. "Проспидин" - отличный противоопухолевый препарат, который чаще всего принимается при злокачественных новообразованиях, возникших в области гортани и глотки.

Препараты-цитостатики, список которых представлен выше, выписываются только по рецепту врача. Ведь это достаточно сильные средства. Перед тем как принимать лекарства, стоит изучить, что такое цитостатики, что к ним относится и каковы их побочные явления. Лечащий врач сможет подобрать наиболее действенные цитостатические препараты, в зависимости от состояния пациента и его диагноза.

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины - циклофосфамид;

этиленимины - тиотепа;

производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин - при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин - при остром миелоидном лейкозе; блеомицин - при раке легкого, почки; митомицин - при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) - паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) - этопозид;

4) алкалоиды безвременника - колхамин.

Алкалоиды барвинка - винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта.

В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины - циклофосфамид;

этиленимины - тиотепа;

производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин - при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин - при остром миелоидном лейкозе; блеомицин - при раке легкого, почки; митомицин - при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) - паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) - этопозид;

4) алкалоиды безвременника - колхамин.

Алкалоиды барвинка - винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

Занятие 28

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Форменные элементы крови недолговечны:

Эритроциты живут 3 – 4 месяца

Гранулоциты – несколько дней (до недели)

Тромбоциты – 7-12 дней

Пролиферацию и первичную дифференциацию стволовых клеток в сторону эритро- и лейкопоэза регулируют тканеспецифичные гормоны – факторы роста белковой природы

Основным стимулятором, запускающим дифференцировку и пролиферацию клеток эритропоэза, является гликопротеидный гормон почек – эритропоэтин.

Противоанемические средства

Железодефицитные или гипохромные анемии

Это одна из самых распространенных форм малокровия

Причины дефицита железа в организме

А. Повышенные потребности

1. У новорожденных, особенно недоношенных

2. У детей в период бурного роста

3. У женщин в период беременности и лактации

4. Экстремальные условия для организма

Длительное пребывание в высокогорье

Б. Неадекватное всасывание

5. После гастрэктомии

6. При тяжелых заболеваниях тонкого кишечника, которые приводят к синдрому

генерализованной мальабсорбции (сочетание гиповитаминоза, анемии и

гипопротеинемии, обусловленные нарушением всасывания в тонком кишечнике)

Менструальных кровотечениях

Бессимптомные кровотечения в ЖКТ

Массивные кровопотери, если возмещение дефицита ОЦК осуществлялось

плазмозаместителями

Главным средством лечения гипохромных анемий являются препараты железа

Суточная потребность в железе в составе пищи для здорового взрослого человека составляет примерно 0,2 мг/кг (учитывая, что резорбируется железа примерно 5 – 10%). Она в 3 раза выше у детей младшего и в 5 раз выше у детей грудного возраста

Именно у детей часто возникает дефицит железа с

Замедлением роста и развития,

Бледностью кожных покровов,

Вялостью,

Слабостью,

Головокружением,

Обмороками

Распределение железа в организме

1. До 70% железа (3 - 4 грамма) входит в состав гемоглобина

2. Примерно 10 – 20% железа депонированы в форме ферритина и гемосидерина

3. Примерно 10% железа входит в состав мышечного белка – миоглобина

4. Примерно 1% железа содержится в дыхательных ферментах цитохромах и в других ферментах,

а также в комплексе с транспортным белком крови – трансферрином

Источники железа и его Фармакокинетика

1. Источниками железа являются многие пищевые продукты:

В большей степени - листовые овощи

Цитрусовые

В меньшей степени - другие овощи и фрукты

Злаковые

Мясо и рыба

2. Всасывание железа улучшают органические кислоты

Аскорбиновая

Яблочная

Лимонная

Фумаровая

3. Ухудшают всасывание (образуя с железом выпадающие в осадок и нерезорбирующиеся соединения)

Соли кальция

Фосфаты

Тетрациклины

4. Всасывание железа происходит только! в 12-перстной кишке и в верхнем отделе тощей кишки

5. Всасывается только восстановленная (закисная) форма железа (Fe2+)

в двухвалентное и лишь затем резорбируется в кровь

7. Двухвалентное закисное железо диффундирует в кровь, где связывается с транспортным белком

плазмы – трансферрином и вместе с ним поставляется органам потребителям

8. Часть невостребованного трансферрином железа пищи связывается в клетках слизистой кишечника

с особым белком апоферритином и депонируется в виде ферритина

9. По мере необходимости апоферритин отдает железо трансферрину, но главным образом! защищает

организм от избытка железа (так называемый ферритиновый занавес)

10. Основным депо закисного железа в организме являются:

Селезенка

11. По мере необходимости оно вновь забирается трансферрином и поступает в нуждающиеся ткани

и прежде всего в костный мозг

12. Специального механизма выведения железа из организма не существует.

13. Небольшие количества железа теряются с эпителиальными клетками кишечника

14. Следовые количества железа выводятся с желчью, мочой и потом

15. Все вышеперечисленные потери составляют не более 1 мг железа в сутки

16. Так как способность организма к выведению железа ограничена, то регулирование уровня

железа достигается изменением кишечной абсорбции железа в зависимости от

потребностей организма

Лечение препаратами железа

Лечение препаратами железа проводится в основном перорально

Ранее популярные препараты трехвалентного железа, его соли с фитиновой кислотой и глицерофосфатом сегодня считаются нерациональными

В настоящий момент практически применяются только соли закисного двухвалентного железа:

1. Сульфат – Ферроградумет, Тардиферон, Ферроплекс

2. Глюконат – Ферронал

3. Хлорид – Гемофер

4. Фумарат – Хеферол

Терапию гипохромной анемии продолжают 3 – 6 месяцев, а первые признаки улучшения при рациональном лечении проявляются через 5 – 7 дней (увеличение числа ретикулоцитов в крови). Количество гемоглобина начинает нарастать лишь через 2 – 3 недели и достигает нормы через 1 – 3 месяца.

В схему лечения также входят:

1. Полноценное питание

2. Обеспечение организма витаминами С, В6, Вс, В1 и др.

3. Обеспечение организма микроэлементами – Cu, Co, Zn

Дозирование производят исходя из следующих соображений:

1. При гипохромной анемии для построения гемоглобина нужно поставлять 50 – 100 мг элементарного

закисного железа в сутки

2. Из принятого внутрь железа в среднем всасывается 25% (лучше сульфат и фумарат, хуже – глюконат)

3. Разные препараты железа содержат разное количество закисного железа (обычно от 40 до 70-100

Многие гематологи скептически относятся к препаратам железа пролонгированного действия и покрытыми кислотоустойчивой оболочкой, так как такие лекарственные формы освобождают железо ниже физиологической зоны резорбции и степень ее уменьшается.

Парентеральная терапия препаратами железа проводится только в случае доказанного дефицита железа при невозможности больным переносить или абсорбировать пероральные препараты, а также у пациентов с хронической кровопотерей, когда перорального прием недостаточно. Речь идет о:

Пациентах после резекции желудка и 12-перстной кишки

Пациентах с воспалительными заболеваниями проксимальной части тонкой кишки

Пациентах с мальабсорбцией

Пациентах со значительной хронической кровопотерей из повреждений, которые нельзя

резецировать (например, при наследственной геморрагической телеангиэктозии – форма

ангиэктазий – локальное расширение капилляров и мелких сосудов, зачастую на коже лица.

Заболевание полиэтиологично, иногда лекарственно детерминировано, например, при

применении кортикостероидов)

Побочные эффекты терапии препаратами железа

При энтеральном применении

1. Тошнота

2. Дискомфорт в эпигастральной области

3. Спастические боли в животе

6. Черный кал

При парентеральном применении

1. Местная болезненность

2. Флебиты

3. Коричневое окрашивание тканей в месте введения

4. Головная боль

5. Головокружение

6. Лихорадка

7. Тошнота

9. Артралгии

10. Боли в спине и суставах

11. Крапивница

12. Бронхоспазм

13. Тахикардия

14. Аллергические реакции

15. Иногда – анафилактический шок

Острые отравления препаратами железа

Возникают почти исключительно у детей. Если взрослые переносят большие дозы пероральных препаратов железа без серьезных последствий, то у детей прием всего 10 таблеток может привести к летальному исходу. Поэтому все препараты железа следует держать в плотно закрытых контейнерах вдали от детей.

Большие количества перорального железа могут вызывать гастроэнтерит с кровавой диареей, за которой следует одышка, нарушение сознания и шок. Зачастую после этого наступает некоторое улучшение, но за ним могут последовать тяжелый метаболический ацидоз, кома и смерть.

Хронические отравления препаратами железа

Хронические токсичность железа или перегрузка известна также, как гемохроматоз или гемосидероз.

Характеризуется отложением избытка железа в сердце, печени, поджелудочной железе и других органах и тканях, что может привести к органной недостаточности и смерти.

Для удаления избытков железа используются комплексоны, которые прочно связываются с железом и ускоряющие его выделение в 4 – 5 раз – дефероксамин

Мегалобластические или гиперхромные анемии

МБА вызываются дефицитом витамина В12 и (реже) фолиевой кислотой Вс

Анемия такого типа может быть следствием:

1. Первичной утраты “внутреннего фактора” слизистой желудка – болезнь Аддисона – Бирмера

2. Тотальной резекции желудка по поводу рака или язвы

3. Атрофических процессов в слизистой желудка и 12-перстной кишки

4. Заражения широким лентецом

5. Питания исключительно растительной пищей

6. Применения цитостатических средств – антиметаболитов, а также алкилирующих агентов

Механизм нарушения

Так как основным дефектом при этих авитаминозах является нарушение синтеза ДНК, то подавляется деление клетки при сохраненном синтезе белка и РНК.

Это приводит к образованию крупных (макроцитарных) эритроцитов с высоким показателем соотношения РНК: ДНК.

Такие эритроциты аномальны и крайне чувствительны к деструктивным последствиям.

Кроме того у них резко снижена способность переносить кислород.

При морфологическом исследовании костного мозга отмечается обилие клеток, повышение количества аномальных предшественников эритроцитов (мегалобластов), но крайне малое количество клеток, которые созревают до нормальных эритроцитов.

Витамины В 12 и В с

Витамин В12 состоит из порфириноподобного кольца с центральным атомом кобальта, связанным с нуклеотидом

В пище вит.В12 содержится:

4. Молочных продуктах

Однако главный источник – микробный синтез, так как этот витамин не синтезируется растениями или животными.

Иногда вит.В12 называют “внешним фактором” Кастла в отличие от внутреннего фактора, который секретируется в желудке.

Фолиевая кислота состоит из птеридинового гетероцикла, ПАБК и глутаминовой кислоты.

Самые богатые источники:

4. Зеленые овощи

Фармакокинетика В 12 и В с

При обычном смешанном питании человек получает 5 – 20 мкг вит.В12 в сутки, из которого в норме всасывается 1 – 5 мкг при суточной потребности 2 мкг.

Вит.В12 всасывается в физиологических количествах только в присутствии внутреннего фактора Касла – гликопротеида с молекулярной массой около 50 тыс. дальтон, который секретируется париетальными клетками оболочки желудка.

В комплексе с вит.В12, высвобожденным из пищи в желудке и 12-перстной кишке, этот фактор всасывается в дистальном отделе слепой кишки посредством высокоспецифичного рецепторного транспортного механизма.

После абсорбции вит.В12, связанный с гликопротеидом плазмы – транскобаламином II – транспортируется в клетку.

Избыток вит.В12 депонируется в печени (до 300 – 5000 мкг).

С мочой и калом теряются только следовые количества.

Так как нормальные потребности организма составляют около 2 мкг, то потребуется целых 5 лет, чтобы в случае прекращения абсорбции вит.В12 организм израсходовал все его запасы и началась МБА.

Суточная потребность в вит.Вс около 0,2 мг, но беременным и кормящим требуются удвоенные количества.

В клетках слизистой кишечника редуктаза восстанавливает вит.Вс в тетрагидрофолиевую кислоту и при нарушении этого процесса всасывание страдает.

Обычно же всасывание вит.Вс идет в тонком кишечнике быстро и практически полностью.

В теле взрослого человека содержится 7 – 12 мг фолатов, из них 50 – 70% в печени. Этого резерва хватает на 3 – 5 месяцев при полном прекращении поступления витамина извне.

Физиологическая роль В 12 и В с

В клетках вит.В12 контролирует две очень важные реакции:

1. Превращение метилмалоновой кислоты в янтарную

2. Превращение гомоцистеина в метионин (эта реакция сопряжена с вит.Вс)

Нарушение первой реакции ведет к образованию и встраиванию аномальных жирных кислот в мембраны клеток с повреждением их функции и процесса формирования миелиновых оболочек нервных волокон, в первую очередь в ЦНС.

Результатом становятся многочисленные прогрессирующие неврологические расстройства

Нарушение второй реакции сопровождается накоплением гомоцистеина и выведением вит.Вс из его оборота в биохимических реакциях синтеза ДНК

Роль тетрагидрофолиевой кислоты в биохимических реакциях сводится:

1. Переносу одноуглеродных радикалов (метила, формиата и др.) к атому азота аминокислот и других соединений, то есть участие в сборке пуриновых и пиримидиновых оснований РНК, ДНК и макроэргов.

Особое значение имеет синтез (совместно с вит.В12) тимидинового нуклеотида, который является дефицитным для клеток и лимитирует скорость редупликации ДНК и клеточного деления.

Кофакторы, образуемые тетрагидрофоливой кислотой, в этих процессах разные:

В синтезе пуриновых оснований N 10 -формил- THF является кофактором:

- для фермента фосфорибозилглицинамид-формилтрансферазы , осуществляющей превращение ФР-глицинамида в ФР-формилглицинамид, а также

- для фермента ФР-аминоимидазолкарбоксамид-формилтрансферазы , превращающей ФР-5-амино-4-имидазолкарбоксамид в ФР-5-формамидоимидазол-4-карбоксамид

В синтезе пиримидиновых оснований THF в виде N 5 , N 10 -метилен- THF является кофактором тимидилатсинтазы в синтезе dTMP из dUMP.

В синтезе метионина из гомоцистеина THF в виде N 5 -метил- THF является кофактором для фермента 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеин- S -метилтрансфераза .

2. Участию в обмене гистидина, серина, глицина, глутаминовой кислоты, а вместе с вит.В12 – в синтезе метионина (косвенно в защите эндотелия сосудов на раннем этапе склеротических изменений)

3. Специфической роли восстановителя на первых этапах синтеза КА и серотонина.

Лечение мегалобластических анемий

Дозирование и режим лечения вит.В12 устанавливает специалист-гематолог

Обычно вит.В12 или (что лучше) гидроксикобаламин вводят в мышцу в высоких дозах (100 – 1000 мкг) (с целью восстановить его депо в печени) ежедневно или через день в течение 1 – 2 недель. Затем проводят поддерживающую терапию 1 раз в месяц в течение всей жизни

Эритропоэз реагирует на лечение уже в первые двое суток, ретикулоциты в крови появляются на 2 – 3 день, их количество достигает максимума к 5 – 10 дню, характер и содержание в них гемоглобина приходят к норме через 1 – 2 месяца

Витамин В12 переносится хорошо даже в высоких дозах, не дает побочных реакций и осложнений

В клинике нередко сталкиваются со вторичным дефицитом витамина Вс при лечении сопутствующих заболеваний:

1. Некоторыми противосудорожными средствами (дифенин, гексамидин, фенобарбитал и др.)

2. Изониазидом

3. Гормональными контрацептивами

4. Гемолитической анемии

5. Лейкозов

6. Онкологических заболеваниях

7. Алкоголизме

Поскольку фолаты хорошо всасываются, дефицит можно покрыть пероральным приемом 10 – 20 мг в сутки.

Реакция на лечение при анемиях быстрая:

Уровень гемоглобина начинает возрастать уже на первой неделе лечения.

Полная коррекция анемии, в том числе Вс-зависимой МБА достигается в течение

1 – 2 месяцев

Вс хорошо переносится даже в избыточных дозах, лишь в очень редких случаях отмечаются аллергические реакции

Гипопластическая (апластическая) анемия и панцитонемия

Эта патология связана с повреждением начальных (базальных) механизмов гемопоэза:

Или на уровне стволовых клеток – в этом случае страдают все ветви кроветворения (панцитопения) и в крови падает содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Или на первых стадиях эритропоэза – в этом случае страдает преимущественно эритроидная ветвь с глубоким (апластическая форма) или менее глубоким (гипопластическая форма) подавлением эритропоэза.

Эти нарушения несут угрозу жизни больного и трудно поддаются терапии. Причин таких нарушений довольно много:

I. Прямое воздействие на костный мозг

Промышленных ядов (например, бензола)

Бактериальных токсинов

Некоторых ЛВ (левомицетин, хингамин, хинин, ПАСК, дифенин, гексамедин, бутадион,

препараты золота, препараты ртути, препараты мышьяка, многие противоопухолевые

средства и т.п.)

II. Повреждение могут вызывать ионизирующая радиация и радионуклеотиды (особенно радиоактивный изотоп стронция)

III. Во многих случаях механизм, по-видимому, более сложен и включает токсико-аллергические реакции (“аутоиммунная агрессия”)

Почти не поддается лечению апластическая анемия и практически неизлечима апластическая панцитопения (панмиелофтиз)

Определенный успех в лечении гипопластических анемий связан с открытием гемопоэтических факторов роста

Эритропоэтин – гликопептидный гормон почек (м.м. > 30 тыс. дальтон) – вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и секретируется как корректор эритропоэза в ответ на гипоксию различного генеза:

1. Кровопотеря

2. Нарушения кровообращения

3. Падение уровня гемоглобина

4. Дефицит железа и количества эритроцитов

5. Сильные стрессы (клетки имеют на мембранах бета-2-АР)

Степень ауторегуляции эритропоэза достаточно высока, но она резко нарушается при параллельных заболеваниях почек. Именно тогда препараты эритропоэтина оказывают наибольший лечебный эффект.

Слабее реагирует эритропоэз на введение эритропоэтина у больных со здоровыми почками – у них и своего гормона много. Тем не менее лечебный эффект имеется, но для его получения требуются большие дозы.

Препараты эритропоэтина и лечение

Промышленность выпускает человеческий рекомбинантный гормон – эпоэтин-альфа=эпрекс.

Дозируется эпоэтин-альфа=эпрекс в ЕД и вводится подкожно или внутривенно.

Т 0,5 около 4 – 13 часов

Режим применения устанавливает врач-гематолог по результатам лабораторного контроля

Продолжительность лечения обычно около 3-х недель

Показания к применению эпоэтин-альфа=эпрекс

1. Анемиях, сопровождающих хронические заболевания почек

2. Гипо- и апластической анемии

3. Злокачественных заболеваниях костного мозга

4. У недоношенных детей

5. Анемиях, сопровождающих лечение СПИДа зидовудином и т.п.

6. При раковых заболеваниях

7. При сепсисе

8. При перегрузке железом

При положительной реакции на препарат рост числа ретикулоцитов в крови начинается на 10-й день, а гемоглобина и гематокритного числа – на 2 – 6 неделю лечения

Отсутствие реакции на гормон чаще всего связано: 1) с недостаточной дозировкой, 2) дефицитом железа, 3) дефицитом витамина Вс.

эпоэтин-альфа=эпрекс хорошо переносится. При слишком форсированном лечении и недостаточном контроле возможно повышение АД (осторожно при ГБ) и склонность к тромбообразованию

В перспективе возможно применение при апластических анемиях и панцитопении колониестимулирующего фактора стволовых клеток, которые стимулируют пролиферацию на самом раннем этапе гемопоэза.

При начальных формах апластической анемии и умеренно тяжелом ее течении (гипопластическая форма) успешным может оказаться лечение анаболическими стероидами (неробол и др.). Анаболические стероиды применяют длительными курсами (10 – 20 месяцев) при ежедневном введении.

Любой метод лечения апластических анемий предполагает обязательное обеспечение процесса полным набором витаминов, микроэлементов и аминокислот. В неотложном порядке и по ходу фармакотерапии при утяжелении состояния пациента прибегают к переливанию крови, эритроцитарной массы, а по показаниям применяют антибиотики.

Гемолитическая анемия

Внутрисосудистый и костномозговой гемолиз чаще всего вызывается ЛВ.

При остром течении гемолитическая анемия может угрожать жизни, так как ведет к нарастающему кислородному голоданию и падению почечной функции с резкой олигурией (снижение мочевыделения до 800 – 300 мл мочи в сутки) и развитием уремии (самоотравление организма, обусловленное задержкой в крови азотистых шлаков, ацидозом, нарушениями электролитного, водного и осмотического равновесия).

Непосредственной причиной гемолиза является повреждение мембран эритроцитов в результате:

1. Прямого цитотоксического действия ксенобиотиков, в том числе ЛВ

Окисление липидов мембран

Образование метгемоглобина – производное Hb (MtHb), который лишен способности переносить кислород

Ингибирование ферментов

Чаще всего такие побочные эффекты вызывают:

1) Аминазин и его аналоги

2) Салицилаты

3) Сульфаниламиды

4) Парацетамол

6) Барбитураты и др.

2. Связывания ЛВ с мембранами эритроцитов, следствием чего становится изменение антигенных свойств поверхности мембран.

Она оказывается “незнакомой” для иммунной системы и последняя отвечает выработкой антител, которые лизируют измененные эритроциты

Такой механизм гемолиза характерен для 7) пенициллинов, 8) цефалоспоринов, 9) метилдофы и др.

3. Связывания ЛВ с белками плазмы, которые видоизменяясь также приобретают антигенные свойства.

В ответ на это иммунная система вырабатывает антитела, которые связываются в комплекс лекарство-белок-антитело и активируют комплемент (иммунологическая система, состоящая из 18 различных белков сыворотки крови) и в результате этого повреждаются мембраны эритроцитов.

Считают, что на каком-то этапе повреждения мембран эритроцитов в патологический включаются агрессивные свободные радикалы, которые окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции, в том числе свойство полупроницаемости.

Поэтому считается целесообразным сразу назначать антиоксиданты в достаточных дозах. Обычно применяют витамин Е, ацетат которого в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная с 300 – 500 мг/сутки в начале терапии и до тех пор, пока гемолиз не прекратиться.

Препарат, вызвавший гемолиз, естественно, отменяют.

При остром нарастающем гемолизе прибегают к внутривенному введению глюкокортикоидов (преднизолон и др.) и вливание эритроцитарной массы.

Важную роль играет контроль за функцией почек и ее поддержание, в тяжелых случаях применяют гемодиализ

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ

Патогенез

Повреждение миелоидной ветви гемопоэза возникает по тем же причинам, что и эритроидного, но с большей тропностью к клеткам белой крови ядов, токсико-аллергического фактора, радиации и т.д.

Многие ЛВ тем или иным путем подавляют лейкопоэз

Пиразолоны – анальгин, бутадион

Сульфаниламиды, включая противодиабетические и мочегонные этой структуры

Противоэпилептические и многие другие

Нередко лейкопоэз нарушается с эритропоэзом, по-видимому, в результате первичного действия ядов на стволовые клетки костного мозга (панцитопения), вплоть до крайней апластической формы (панмиелофтиз) с плохим прогнозом

Термин “лейкопения” является более общим (по существу обозначает поражение продукции клеток белой крови вообще).

Если имеется в виду преимущественно угнетение нейтрофилов (гранулоцитов), говорят о нейтропении, гранулоцитопении или агранулоцитозе. В медицинском обиходе все эти термины взаимозаменяемы.

Нередко первыми регистрируемыми проявлениями лейкопений оказываются:

Агранулоцитарная ангина

Упорные гнойничковые поражения кожи и ее придатков

Результатом совместного или парциального нарушения выработки мегакариоцитов является тромбоцитопения с микрокровоизлияниями в кожные покровы и слизистые оболочки при незначительном надавливании или при ушибах.

Для лечения тяжелых форм лейкопении в качестве временных мер прибегают к переливанию крови, лейко- и тромбоцитарной массы.

Фармакотерапия нестероидными анаболиками – метилурацил, пентоксил – а также отдельные препараты с неясным механизмом действия – лейкоген и др. – наиболее доступна, но эффективна только при умеренных формах лейкопений

Более перспективной считают терапию рекомбинантным препаратом колониестимулирующего фактора (КСФ), из которых выпускаются:

КСФ гранулоцитов=Нейроген=Граноцит

КСФ гранулоцитов-макрофагов=Лейкомакс

Это физиологические природные цитокины полипептидной природы (м.м. с5 тыс.дальтон и более), которые вырабатываются клетками костного мозга, эндотелия сосудов, лимфоцитами и, видимо, другими тканями.

Показания к применению лейкомакса и лейкогена

1. Выраженные нарушения миелоидного кроветворения с панцитопенией (апластическая анемия)

2. Профилактика и лечение поражений лейкопоэза при химиотерапии цитостатиками

онкологических (исключая миелоидные) заболеваний, ВИЧ-инфекций и ее осложнений

3. Септические состояния с угнетением лейкопоэза и иммунитета

4. Состояния после трансплантации костного мозга

Колониестимулирующие факторы

Эти «факторы» являются недавно открытой группой эндогенных физиологически активных соединений высокомолекулярной полипептидной структуры, относящихся к цитокинам.

Они обладают специфической способностью связываться с рецепторами гемопоэтических клеток и стимулировать их пролиферацию, дифференциацию и функциональную активность.

Усиливая дифференциацию миелоидных предшественников кровяных клеток, ускоряют образование гранулоцитов и макрофагов.

Разные соединения этой группы различаются по влиянию на колонии кроветворения. Одни стимулируют преимущественно образование гранулоцитов, другие больше влияют на образование макрофагов. Выраженного влияния на эритроциты и тромбоциты не оказывают.

Эти соединения рассматриваются как эндогенные стимуляторы нейтропоэза – антинейтропенические вещества.

В 1990-х гг. методами генной инженерии удалось создать рекомбинантные колониестимулирующие факторы и ввести их в медицинскую практику в качестве ЛС.

Препаратами этой группы, использующимися в настоящее время являются: Филграстим, Сарграмостим, Молграмостим, Ленограстим.

Показания к применению

1. Профилактика и лечение различных видов нейтропений (и предупреждение связанного с ними снижения устойчивости к инфекционным осложнениям)

2. Профилактика и лечение осложнений у онкологических больных, подвергающихся миелосупрессивной химиотерапии

3. Миелодиспластический синдром и апластическая анемия

4. Улучшение переносимости иммуносупрессивных препаратов при пересадке костного мозга

5. Уменьшение токсического действия на ростки кровяных клеток ганцикловира, применяемого для лечения СПИДа

6. Предупреждение нарушений кроветворения и улучшение иммунного статуса у людей, инфицированных ВИЧ и другими инфекциями.

Филграстим=Нейпоген=Неупоген

Полипептид (негликолизированный), содержащий 175 остатков аминокислот. Молекулярная масса 8.800 дальтон.

Получают генно-инженерным путём с помощью Escherichia coli.

Стимулирует гранулоцитопоэз. Взаимодействуя с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, ускоряет биосинтез и высвобождение нейтрофилов в костном мозге.

Применяют внутривенно и подкожно.

Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести процесса и чувствительности больного к препарату.

Средства, угнетающие эритропоэз

Применяют при полицитемии (эритремии) – один из вариантов хронического лейкоза, но только субстратом являются эритроциты. Болезнь проявляется:

1. Вишнево-красная окраска кожи,

2. Кожный зуд

3. Боли в костях и пальцах

4. Многочисленные тромбозы

5. Многочисленные кровотечения

6. Гемоглобин выше 180 г/л

7. Увеличение гематокрита

Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na 2 H 32 PO 4). Его применение приводит к снижению числа эритроцитов и тромбоцитов. Вводят внутривенно или внутрь. Дозируют в милликюри (мКи)

Противоопухолевые (антибластомные) средства

I. Негормональные препараты

А. Алкилирующие агенты

1. Циклофосфамид=Циклофосфан

2. Тиофосфамид=ТиоТЭФ

3. Бусульфан=Миелосан

4. Нитрозометилмочевина=Метинур

5. Циспластин=Платидиам

6. Карбоплатин=Параплатин

Б. Антиметаболиты

А) Фолиевой кислоты

7. Метотрексат=Трексан

Б) Пуриновых нуклеотидов

8. Меркаптопурин=Лейкерин

В) Пиримидиновых нуклеотидов

9. Фторурацил=Флуороурацил

В. Препараты растительного происхождения

10. Винкристин=Онковин

11. Этопозид=Вепезид

12. Паклитаксел=Таксол

Г. Противоопухолевые антибиотики

13. Дактиномицин=Актиномицин-D

14. Доксорубицин=Адриамицин

15. Митоксантрон

Д. Модификаторы биологических реакций

А) Интерлейкины

16. Альдеслейкин=Ронколейкин – рекомбинантный интерлейкин-2

Б) Интерфероны

17. Реаферон=Реальдирон – рекомбинантные α-интерфероны

18. Имукин – рекомбинантный γ-интерферон

В) Ретиноиды

19. Третиноин=Весаноид

Е. Негормональные препараты разных групп

20. Аспарагиназа=Краснитин

21. Ритуксимаб=Мабтера

22. Иматиниб=Гливек

II. Гормональные и антигормональные препараты

А. Глюкокортикоиды

23. Преднизолон

24. Метилпреднизолон=Урбазон

Б. Ингибиторы синтеза глюкокортикоидов

25. Хлодитан=Митотан

26. Аминоглютетимид=Мамомит

В. Андрогенные препараты

27. Тестостерна пропионат=Андрофорт

28. Медростерона пропионат=Дростанолона пропионат

Г. Антиандрогенные препараты

29. Ципротерона ацетат=Андрокур

30. Флутамид=Флуцином

Д. Эстрогенные препараты

31. Фосфэстрол=Хонван

32. Этинилэстрадиол=Микрофоллин

Е. Антиэстрогены

33. Темоксифен=Нолвадекс

34. Торемифен=Фарестон

Ж. Гестагенные препараты

35. Норэтистерон=Норколут

36. Медроксипрогестерона ацетат=Провера

З. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса

37. Бусерелин=Супрефакт

38. Гозерелин=Золадекс

1. Цитотоксические средства

– большая группа разнородных препаратов, формирующих специфическую основу химиотерапии рака.

А. Алкилирующие агенты

Способны образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки.

Наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК

В результате этого образуются:

1. Сшивки витков спирали и соседних нитей ДНК

2. Разрывы цепей

3. Невозможность спиралей расходиться

4. Осуществляться считывание кодов

5. Редупликация

6. Возникают мутации в генах

Эти препараты относят к полифункциональным агентам, действующим на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла

Все они высокотоксичны и могут вызывать:

1. Тошноту и рвоту (нужна защита противорвотными)

2. Подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения)

3. Изъязвление слизистой ЖКТ, мочевого пузыря

Антиметаболиты

Являются структурными аналогами нормальных метаболитов

Механизм их действия отличается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков

Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в реакциях, но выполнить их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются

В отличие от алкилирующих агентов они действуют на делящиеся раковые клетки

Осложнения те же, что и у алкилирующих агентов за исключением меркаптопурина и тиогуанина.

Противоопухолевые антибиотики

Продуцируются определенными видами стрептомицетов и актиномицетов.

Представляют собой химически неоднородный класс с различным механизмом цитотоксического действия

Одни из них встраиваются между нуклеотидами ДНК, препятствуя синтезу РНК и редупликации хромосомы.

Другие образуют агрессивные свободные радикалы и повреждают мембраны клеток (в том числе миокардиальных)

Большинство из них является циклонеспецифическими, но некоторые – блеомицин – действуют на делящиеся клетки

Как и антиметаболиты проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей

Побочные эффекты многочисленны

1. Тошнота

3. Сильная лихорадка с дегидратацией

4. Гипотензией

5. Аллергические реакции

6. Анафилактический шок

Противоопухолевые растительные алкалоиды

Несколько природных веществ барвинка розового (Vinca) (винбластин, винкристин), безвременника (колхамин), подофила (подофиллин, этопозид), тиса (паклитаксел).

Блокируют образование или функционирование микротрубочек, которые образуются в клетке перед делением и растягивают два дубликата нитей ДНК в дочерние клетки.

Деление приостанавливается, нити ДНК деградируют и клетка гибнет.

Естественно, что действуют только на клетки в активной фазе деления, а кроме того имеют относительную тканевую тропность.

Осложнений много и они в принципе такие же, как и у других цитостатиков.

Рецептура к занятию 28 (Гемопоэз и противоопухолевые средства)

1. Препарат для лечения мегалобластической (гиперхромной) анемии

Rp.: Sol. Cyanocobalamin 0,01% (0,02%; 0,05%) – 1 ml

D.t.d. N.10 in amp.

S. В/м, п/к, в/в по 1 мл 1 раз в день или через день

2. Препарат для лечения железодефицитной (гипохромной) анемии

Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml

D.t.d. N. 10 in amp.

S. В/м 2-4 мл через день

Rp.: Tab. Ferrum Lek N. 50

D.S. Внутрь по 2 таблетки 3 раза в день перед едой.

3. Препарат из группы цитокинов для лечения гипопластической анемии

Rp.: Epoetin alfa 0,5 ml (1000 ED)

D.t.d. N. 10 in amp.

S. П/к, в/в (медленно) 500 – 10.000 ЕД 3 раза в неделю

4. Препарат из группы цитокинов для лечения агранулоцитоза

Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)

S. П/к 500.000 – 1.000.000 МЕ по схеме

5. Антиметаболит фолиевой кислоты для лечения рака лёгкого

Rp.: Tab. Methotrexate 0,0025 N.50

D.S. Внутрь (дозы и схемы лечения подбираются индивидуально)

6. Алкилирующий препарат для лечения рака яичников

Rp.: Tab. Cyclophosphamide 0,05 N.50

D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 0,05 – 0,2 2 раза в неделю)

Цитотоксическое действие — это повреждающее воздействие на организм, в результате которого формируются глубокие функциональные и структурные изменения в клетках, приводящие к их лизису. Такой эффект способны оказывать цитотоксические Т-клетки, или Т-киллеры, а также медикаментозные цитотоксические препараты.

Механизм действия цитотоксических Т-клеток

Многие болезнетворные микроорганизмы расположены внутри пораженных клеток и недосягаемы для гуморальных факторов иммунного ответа. Для ликвидации данных возбудителей сформирована система приобретенного иммунитета, в основе которой лежит функционирование цитотоксических клеток. Такие клетки обладают уникальной способностью выявлять определенный антиген и разрушать клетки исключительно с данным чужеродным агентом. Существует огромное множество клонов Т-клеток, каждая из которых «нацелена» на конкретный антиген.

В случае проникновения внутрь организма соответствующего антигена под влиянием Т-хелперов активизируются Т-киллеры и начинается деление клеток клона. Т-клетки способны выявить антиген лишь при условии его экспрессии на поверхности пораженной клетки. Т-киллеры выявляют антиген вместе с маркером клетки - молекулами МНС (главный комплекс гистосовместимости) класса I. Во время распознавания чужеродного агента цитотоксическая клетка взаимодействует с клеткой-мишенью и разрушает ее до редупликации. Помимо этого, Т-лимфоцит вырабатывает гамма-интерферон, благодаря этому веществу болезнетворный вирус не способен проникнуть в соседние клетки.

Мишенями Т-киллеров являются клетки, пораженные вирусами, бактериями, а также раковые клетки.

Цитотоксические антитела, способные вызывать необратимые нарушения цитоплазматической оболочки клетки-мишени, являются главным элементом антивирусного иммунитета.

Большинство Т-киллеров являются частью субпопуляции CD8+ и выявляют антиген в комплексе с молекулами МНС класса I. Примерно 10% цитотоксических клеток относятся к субпопуляции CD4+ и различают антиген в комплексе с молекулами МНС класса II. Раковые клетки, лишенные молекул МНС, Т-киллеры не распознают.

Лизис клеток с чужеродным антигеном осуществляется Т-лимфоцитами посредством внедрения в их оболочки специальных белков перфоринов и впрыскивания внутрь токсических веществ.

Формирование Т-киллеров

Развитие цитотоксических клеток осуществляется в вилочковой железе. Предшественники Т-киллеров активируются комплексом антиген-молекула МНС класса I, их размножение и созревание происходит при участии интерлейкина-2 и плохо идентифицированных факторов дифференцировки, вырабатываемых Т-хелперами.

Сформированные цитотоксические клетки свободно циркулируют по организму, периодически они могут возвращаться в лимфоузлы, селезенку и другие лимфоидные органы. После получения активирующего сигнала от Т-хелперов начинается размножение определенных Т-лимфоцитов.

По цитотоксическому типу развиваются такие патологии как аутоиммунный тиреоидит, анемия, лекарственная аллергия. Также вследствие внутриклеточных метаболических поражений возможен цитотоксический отек мозга.

Цитотоксические медикаментозные средства

Цитотоксический эффект способны оказывать определенные медицинские препараты. Цитотоксики повреждают или разрушают клетки организма. При этом наиболее чувствительны к воздействию таких препаратов быстро размножающиеся клетки. Поэтому данные лекарства применяются, как правило, для терапии раковых заболеваний. Также подобные средства могут использоваться в качестве иммунодепрессантов. Производители выпускают данные лекарства в таблетированной и инъекционной формах. Возможно комбинированное применение некоторых препаратов с различным типом воздействия на организм.

Цитотоксическому воздействию подвержены и здоровые клетки организма, особенно клетки костного мозга.

Цитотоксики оказывают негативное влияние на выработку кровяных клеток, вследствие чего развивается повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям, анемия, кровотечения.

К цитотоксикам относятся:

• алкилирующие средства (Хлорбутин, Допан, Миелосан, Оксалиплатин, Ломустин);
• антиметаболиты (Цитабарин, Фторурацил);
• антибиотики, оказывающие противоопухолевое действие (Карминомицин, Митомицин, Дактиномицин, Идарубицин);
• препараты природного происхождения (Винбластин, Таксол, Этопозид, Кохамин, Таксотер);
• гормоны и их антагонисты (Тетрастерон, Тамоксифен, Трипторелин, Летрозол, Преднизолон);
• моноклональные антитела (Герцептин);
• цитокины (Интерферон);
• ферменты (L-аспарагиназа);
• антитубулины;
• интеркаланты;
• ингибиторы топоизомеразы I (Иринотекан), топоизомеразы II (Этопозид), тирозинкиназ (Тайверб).